표제지
목차
Ⅰ. 서론 12
Ⅱ. 이론적 배경 15
2.1. 동물대체시험법 또는 비(非) 동물실험법 15
2.1.1. 증거력 방식(Weight of evidence, WoE) 18
2.1.2. QSAR(Quantitative Structure Activity Relationship, 정량적 구조 활성 관계) models 22
2.1.3. 화학물질 그룹화(Grouping of Substance) 26
2.1.4. 상관성 방식(Read-Across, RA) 27
2.2. 동물실험 최소화에 관한 국내·외 규제적 측면 30
2.2.1. EU REACH 30
2.2.2. 화평법(K-REACH) 33
Ⅲ. 연구 방법 36
3.1. 연구 대상 물질(Target substance) 선정 36
3.2. RAAF(Read-Across Assessment Framework) 기반 RA 방법 선택 39
3.3. 연구 대상 물질 및 참조 물질(Reference Substance) 간의 구조적 유사성 확인 40
3.3.1. 구조적 유사성 확인을 위한 활용 매체 선택 40
3.3.2. 구조적으로 유사한 참조 물질들의 카테고리화(Categorization) 40
3.4. QSAR Toolbox를 활용한 구조적 특성(Structure alert)에 따른 메커니즘 유사성 확인 43
3.5. 연구 대상 물질 및 참조 물질들의 독성 정보 확인 및 DGA 기반 인벤토리 구축 56
3.6. 인벤토리 기반의 유사도 활용 물질 그룹화(Grouping) 68
3.7. RA 방식 적용 독성 종말점 선택 및 최종 유사성 검증 70
Ⅳ. 연구 결과 71
4.1. 카테고리화 RA 방식의 참조 물질 리스트 확보 71
4.2. 구조적 특성(Structure alert)에 따른 메커니즘 유사성 분석 76
4.3. 연구 대상 물질 및 참조 물질의 DGA 기반 인벤토리 구축 결과 82
4.4. 구조적으로 유사한 참조 물질들의 물리·화학적 특성에 따른 유사성 비교·분석 141
4.4.1. 15종 참조 물질의 구조적 유사성에 따른 그룹화 및 Scoring 결과 141
4.4.2. 연구 대상 물질 및 15종 참조 물질의 물리·화학적 특성 유사성 분석을 위한 오차범위에 따른 물질 그룹화 및 Scoring 결과 142
4.5. 구조적 및 물리·화학적 특성의 유사성에 따른 참조 물질들의 최종 유해성 유사도 검증 164
Ⅴ. 고찰 169
Ⅵ. 결론 172
참고문헌 175
Abstract 178
표 1. 증거력 평가를 위한 점검표 구성 및 확인 결과 예시 19
표 2. QSAR 결과를 대체하여 제출 가능한 유해성 항목 25
표 3. 연구 대상 물질 비스페놀 A의 물질 식별 정보 38
표 4. QSAR Toolbox에 탑재되어있는 6가지 단계(Module) 41
표 5. 프로파일러 선정을 위한 연구대상물질의 분류 및 표지 사전 정보 44
표 6. QSAR Toolbox 프로파일러 구분에 따라 적용할 수 있는 인체 유해성 및 환경 유해성 항목 47
표 7. Factsheet 우선 순위 설정을 위한 시험 자료 기본 정보 구분 59
표 8. ECHA Factsheet에서 제공하는 물질별 물리·화학적 특성 및 유해성 시험 항목 61
표 9. Klimisch et al(1997) score에 따른 신뢰도 평가 기준 65
표 10. 연구 대상 물질 대비 60% 이상 구조적 유사성을 지닌 15종의 참조 물질 목록 72
표 11. 메커니즘 프로파일러 일치성 및 구조 유사성에 따른 예측 결과 비교 77
표 12. 구조적 특징(Structure alert)을 기반으로 한 메커니즘적 유사성 예측 결과 78
표 13. 연구 대상 물질의 물리적·화학적 특성 인벤토리 구축 결과 83
표 14. R1 참조 물질의 물리적·화학적 특성 인벤토리 구축 결과 84
표 15. R2 참조 물질의 물리적·화학적 특성 인벤토리 구축 결과 85
표 16. R3 참조 물질의 물리적·화학적 특성 인벤토리 구축 결과 86
표 17. R4 참조 물질의 물리적·화학적 특성 인벤토리 구축 결과 87
표 18. R5 참조 물질의 물리적·화학적 특성 인벤토리 구축 결과 88
표 19. R6 참조 물질의 물리적·화학적 특성 인벤토리 구축 결과 89
표 20. R7 참조 물질의 물리적·화학적 특성 인벤토리 구축 결과 90
표 21. R8 참조 물질의 물리적·화학적 특성 인벤토리 구축 결과 91
표 22. R9 참조 물질의 물리적·화학적 특성 인벤토리 구축 결과 92
표 23. R10 참조 물질의 물리적·화학적 특성 인벤토리 구축 결과 93
표 24. R11 참조 물질의 물리적·화학적 특성 인벤토리 구축 결과 94
표 25. R12 참조 물질의 물리적·화학적 특성 인벤토리 구축 결과 95
표 26. R13 참조 물질의 물리적·화학적 특성 인벤토리 구축 결과 96
표 27. R14 참조 물질의 물리적·화학적 특성 인벤토리 구축 결과 97
표 28. R15 참조 물질의 물리적·화학적 특성 인벤토리 구축 결과 98
표 29. 연구 대상 물질의 인체 유해성 인벤토리 구축 결과 (1) 99
표 30. 연구 대상 물질의 인체 유해성 인벤토리 구축 결과 (2) 100
표 31. R1 참조 물질의 인체 유해성 인벤토리 구축 결과 101
표 32. R2 참조 물질의 인체 유해성 인벤토리 구축 결과 (1) 102
표 33. R2 참조 물질의 인체 유해성 인벤토리 구축 결과 (2) 103
표 34. R3 참조 물질의 인체 유해성 인벤토리 구축 결과 (1) 104
표 35. R3 참조 물질의 인체 유해성 인벤토리 구축 결과 (2) 105
표 36. R4 참조 물질의 인체 유해성 인벤토리 구축 결과 106
표 37. R5 참조 물질의 인체 유해성 인벤토리 구축 결과 107
표 38. R6 참조 물질의 인체 유해성 인벤토리 구축 결과 108
표 39. R7 참조 물질의 인체 유해성 인벤토리 구축 결과 (1) 109
표 40. R7 참조 물질의 인체 유해성 인벤토리 구축 결과 (2) 110
표 41. R8 참조 물질의 인체 유해성 인벤토리 구축 결과 111
표 42. R9 참조 물질의 인체 유해성 인벤토리 구축 결과 (1) 112
표 43. R9 참조 물질의 인체 유해성 인벤토리 구축 결과 (2) 113
표 44. R10 참조 물질의 인체 유해성 인벤토리 구축 결과 (1) 114
표 45. R10 참조 물질의 인체 유해성 인벤토리 구축 결과 (2) 115
표 46. R11 참조 물질의 인체 유해성 인벤토리 구축 결과 116
표 47. R12 참조 물질의 인체 유해성 인벤토리 구축 결과 (1) 117
표 48. R12 참조 물질의 인체 유해성 인벤토리 구축 결과 (2) 118
표 49. R13 참조 물질의 인체 유해성 인벤토리 구축 결과 (1) 119
표 50. R13 참조 물질의 인체 유해성 인벤토리 구축 결과 (2) 120
표 51. R14 참조 물질의 인체 유해성 인벤토리 구축 결과 121
표 52. R15 참조 물질의 인체 유해성 인벤토리 구축 결과 (1) 122
표 53. R15 참조 물질의 인체 유해성 인벤토리 구축 결과 (2) 123
표 54. 연구 대상 물질의 환경 유해성 인벤토리 구축 결과 (1) 124
표 55. 연구 대상 물질의 환경 유해성 인벤토리 구축 결과 (2) 125
표 56. R1 참조 물질의 환경 유해성 인벤토리 구축 결과 126
표 57. R2 참조 물질의 환경 유해성 인벤토리 구축 결과 127
표 58. R3 참조 물질의 환경 유해성 인벤토리 구축 결과 128
표 59. R4 참조 물질의 환경 유해성 인벤토리 구축 결과 129
표 60. R5 참조 물질의 환경 유해성 인벤토리 구축 결과 130
표 61. R6 참조 물질의 환경 유해성 인벤토리 구축 결과 131
표 62. R7 참조 물질의 환경 유해성 인벤토리 구축 결과 132
표 63. R8 참조 물질의 환경 유해성 인벤토리 구축 결과 133
표 64. R9 참조 물질의 환경 유해성 인벤토리 구축 결과 134
표 65. R10 참조 물질의 환경 유해성 인벤토리 구축 결과 135
표 66. R11 참조 물질의 환경 유해성 인벤토리 구축 결과 136
표 67. R12 참조 물질의 환경 유해성 인벤토리 구축 결과 137
표 68. R13 참조 물질의 환경 유해성 인벤토리 구축 결과 138
표 69. R14 참조 물질의 환경 유해성 인벤토리 구축 결과 139
표 70. R15 참조 물질의 환경 유해성 인벤토리 구축 결과 140
표 71. 구조적 유사성에 따른 참조 물질의 Scoring 결과 141
표 72. 참조 물질들의 그룹화를 위한 물리·화학적 특성의 시험 값 확보 현황 및 비교 대상 선정 143
표 73. 그룹화를 위한 Melting and Freezing point 오차범위 설정 및 15종 참조 물질의 Scoring 분배 결과 146
표 74. 그룹화를 위한 Boiling Point의 오차범위 설정 및 15종 참조 물질의 Scoring 분배 결과 148
표 75. 그룹화를 위한 Density의 오차범위 설정 및 15종 참조 물질의 Scoring 분배 결과 150
표 76. 그룹화를 위한 Partition Coefficient의 오차범위 설정 및 15종 참조 물질의 Scoring 분배 결과 152
표 77. 그룹화를 위한 Water Solubility의 오차범위 설정 및 15종 참조 물질의 Scoring 분배 결과 154
표 78. 그룹화를 위한 Surface Tension의 오차범위 설정 및 15종 참조 물질의 Scoring 분배 결과 156
표 79. 그룹화를 위한 Flash Point의 오차범위 설정 및 15종 참조 물질의 Scoring 분배 결과 158
표 80. 그룹화를 위한 Vapour Pressure의 오차범위 설정 및 15종 참조 물질의 Scoring 분배 결과 160
표 81. 최종 유사도에 따른 15종 참조 물질의 유사성 순위 162
표 82. 비교 가능한 8개 유해성 항목에 따른 최종 유사도 비교 결과 167
그림 1. REACH 하의 등록 자료 제출 시 동물대체시험법 적용 비중 32
그림 2. 연구 대상 물질 BPA의 ECHA 데이터베이스 검색 57
그림 3. 시험 자료 기본 정보 구분에 따른 Factsheet 종류 및 우선 순위 설정 요소 60
그림 4. 연구 대상 물질 대비 참조 물질들 간 메커니즘 프로파일러 일치성 및 구조적 유사성 비교·분석 77
그림 5. Melting and Freezing point 시험 항목의 독성 값 및 그룹 범위에 따른 참조 물질 분류 147
그림 6. Boiling Point(° C) 시험 항목의 독성 값 및 그룹 범위에 따른 참조 물질 분류 149
그림 7. Density(g/cm³) 시험 항목의 독성 값 및 그룹 범위에 따른 참조 물질 분류 151
그림 8. Partition coefficient: Octanol-water(log Pow) 시험 항목의 독성 값 및 그룹 범위에 따른 참조 물질 분류 153
그림 9. Water Solubility(mg/L) 시험 항목의 독성 값 및 그룹 범위에 따른 참조 물질 분류 155
그림 10. Surface Tension(mg/L) 시험 항목의 독성 값 및 그룹 범위에 따른 참조 물질 분류 157
그림 11. Flash Point(℃) 시험 항목의 독성 값 및 그룹 범위에 따른 참조 물질 분류 159
그림 12. Vapour pressure(Pa) 시험 항목의 독성 값 및 그룹 범위에 따른 참조 물질 분류 161
그림 13. 구조적 유사성 및 물리·화학적 특성의 유사성에 따른 15종 참조 물질의 유사도 분석 결과 163
그림 14. 최종 참조 물질의 유사도 순위에 따른 인체 및 환경 유해성 유사도 검증 166