I. 제목
난치질환 치료제 후보물질 발굴을 위한 유효물질 탐색
II. 연구개발의 목적 및 필요성
1. COPD 치료제 개발을 위한 작용기전 연구
- COPD는 인구고령화로 계속증가하는 10대 사망원인의 질환으로서 2020년대 세계 4대 사망원인 예상되기에 예방/치료제 시장이 매우 크게 성장할 것임.
- 기관지확장제로 대중적인 치료제(indacaterol)와 PDE-4 항염증제(rofulmilast)가 치료제 시장에 나와있으나 장기복용 부작용이 커서 지속적인 신규약물에 대한 시장의 요구가 매우 큼.
- 본 연구에서 COPD에 효과적인 천연물소재를 개발한다면 글로벌 신약으로 개발될 가능성이 높은 분야 임.
2. 천연물의 대사질환 표적단백질 활성 조절 천연소재 발굴 연구
-대사성 질환은 사망의 제일 원인이 되는 심장 혈관계 질환와 동반하며, 혈당조절의 문제 야기, 체내 지방축적이나 혈중 콜레스테롤 증가로 나타남.
-비만 또한 대사성 질환중의 하나로 특히, 비만자체로도 문제가 있지만, 비만으로 유발되는 당뇨는 발병원인에 주목하여 치료제 개발을 진행하고 있는 실정임.
-식물추출 라이브러리를 이용하여 안전성과 기능성을 확보한 당뇨, 비만으로 대표되는 대사성질환의 치료제를 개발하고자 함.
3. 미생물 대사산물을 이용한 악성종양 치료제 연구
-악성종양 치료제 개발을 위한 활성평가계 구축 및 운영:IDO1 inhibitor assay 운영
-암세포 이동성 저해제인 Fusarisetin A(FSA)의 작용기작 규명: 선행연구를 통해 신규구조물질로 확인된 FSA의 암세포 이동. 침윤을 저해하는 암전이 억제능을 확인하여, 그 작용기작을 연구함.
4. 퇴행성 신경질환 및 스트레스성 우울증 정신질환의 기전 연구 및 치료제 연구
-Drug repositioning을 이용한 희귀 신경근육 질환인 척수성 근위축증(Spinal muscular atrophy, SMA)의 치료용 활성물질 발굴
-사회적 문제인 정신질환 분야 중 우울증과 관련된 신규 표적을 찾고, 그 기전연구
-스트레스 우울증 정신질환 관련연구를 위한 동물모델 확립
III. 연구개발의 내용 및 범위
1. COPD 치료용 천연물소재의 작용기전 연구 : 타겟 MUC5AC 발현억제 및 염증성 cytokines(IL-1β, IL-6, TNF-α) 생산억제 활성 천연물 평가
2. 대사성질환 표적단백질 활성 천연물 연구
3. 미생물 대사체를 이용한 암세포에 특이적으로 작용하는 항암활성물질 발굴 및 생합성 유전체를 이용한 유도체 생산 기술 확보
4. Drug reposioning을 이용한 SMA 치료제 연구 및 스트레스 우울증 연구 기반 확립
IV. 연구개발결과
1. 신규 천연화합물 KS-534는 TNF-α에 의해 활성화된 NF-kB의 억제를 통해 MUC5AC의 발현 억제와 MAPKs, NF-kB, API의 활성 억제를 통해 iNOS와 Cox-2 발현 및 그와 연관된 NO 및 PGE₂의 생성과 염증성 cytokine인 IL-1β, IL-6, TNF-α 분비량을 억제를 확인하였음.
2. 천연물(TRL-1)의 중성지방 생합성 단계 GPAT1, -2의 효소 활성저해 활성을 확인함.
3. 항암 기전 효능을 보이는 IDO1 효소의 작용을 저해하는 미생물 대사체 Fraction 분리, FSA 대사체와 FSA의 작용기전에 타겟 인 CAS와 작용기전 연구
4. FDA 약물 스크리닝을 통한 SMN 스플라이싱 조절물질 발굴(C33A세포에 SMN 스플라이싱 리포터가 안정되게 발현되는 세포주를 구축: 본 세포주를 이용하여 10uM에서 효능이 보이는 약물 8종을 확인함. 그리고, 정신질환과 관련이 있을 것으로 판단되는 유전자를 대상으로 조사하여 8개의 유전자를 대상으로 실험동물자원센터의 연구과제를 통해 cKO마우스 제작 시작하였고, 자체적으로 총 3종류의 관련 유전자에대한 마우스라인 제작 및 확보함.
V. 연구개발결과의 활용계획
-COPD 치료용 소재(산꼬리풀 분획물)에서 분리한 신규화합물의 활성을 규명하고 작용 메카니즘을 규명함으로서 미국임상에서 임상마커 확보에 활용함.
-FSA의 세포내 작용기작 규명과 함께 동물실험을 통하여 새로운 항암제로의 개발을 시도하고자 함.
-FDA 승인약물중 발굴된 SMN 활성 증가물질은 환자유래 세포를 이용한 효능 재검증 및 SMA 마우스를 이용한 in vivo 효능 검증을 통해 SMA 치료용 후보물질로 개발된 예정임.
-기 확보된 마우스 라인(Prr7, Nemo, AK5)에 대한 행동분석 진행, 스트레성 우울증과의 직접적인 관련성 확인하고자 함.