I. 제목
암 및 대사성 질환 특이적 탈인산화효소군의 기능 규명 및 검증
II. 연구개발의 목적 및 필요성
암 및 대사성 질환에 연관된 타이로신 특이적 탈인산화효소 (Protein Tyrosine Phosphatase; PTP)군의 삼차구조 및 생체 내 기능 규명을 통하여 PTP를 암 및 대사성 질환의 바이오마커로 발굴하고 질환 표적 PTP 의 선택적 조절물질을 도출함으로써 암 및 대사성 질환 치료에 기여하고자 한다.
III. 연구개발의 내용 및 범위
질환 표적 PTP 군의 대용량 삼차구조 규명 및 단백질 상호작용 분석은 질환 표적 PTP 단백질군의 어뎁터 도메인 및 활성화 도메인 대량발현, 정제 및 대용량 삼차구조 규명을 수행하며 PTP의 단백질 상호작용 분석 및 PTP 복합체의 삼차구조 규명을 추진한다. 질환 표적 PTP의 발굴 및 기능 규명은 지방세포의 인산화 단백체 분석을 통한 PTP profiling 및 질환 표적 PTP 의 스크리닝과 질환 표적 PTP 의 신규 기질 및 상호작용 단백질의 발굴을 통한 질환 표적 PTP 기능 규명을 수행한다.
이외에 가상검색 및 in vitro ms 활성 평가를 통한 선택적 PTP 저해물질 도출로 구조기반 가상검색 통한 선택적 PTP 저해제의 스크리닝과 in vitro HTS 활성평가 시스템 구축을 통한 신규 PTP 저해제의 평가 및 검증을 수행한다.
IV. 연구개발결과
질환 표적 PTP 의 삼차구조 규명에서는 암 표적 DUSP26 활성화도메인의 대량발현과 순수정제, 결정화 X-선 회절 실험 결과 DUSP26 catalytic domain (C152S)의 삼차구조를 2.2Å의 고해상도로 규명하였다.
신경세포와 지방세포의 분화는 비만 및 당뇨등과 같은 대사성 질환과 밀접한 관련이 있다. 신경세포의 분화조절 표적 PTPs 발굴에서는 분화시에 PTP들의 발현양상을 분석하였고 이러한 PTPs들이 분화를 조절 할 수 있는지에 대하여 분석하였다. 지방세포의 경우 에너지저장 역할을 수행하는 백색지방세포와 에너지를 열로서 소비하는 갈색지방세포가 있다. 따라서 백색지방세포와 마찬가지로 갈색지방세포와 PTP의 관련성을 탐색하기 위하여 갈색지방세포의 분화과정동안 PTP의 발현을 탐색하였다. 초대 배양된 갈색지방세포를 이용하여 PTP의 발현을 탐색한 결과 몇몇 후보 PTP들의 발현이 재현성 있게 증가 또는 감소됨이 관찰 되었다. 이중에 DUSP6의 역할을 집중적으로 연구하여 근육세포의 분화에 관련되어 있음을 밝혔다.
V. 연구개발결과의 활용계획
질환 표적 PTP 를 발굴함으로써, 암 및 대사성 질환의 예방, 진단, 치료용 바이오마커로 개발하고 선택적 PTP 저해제의 도출은 탈인산화 조절을 통해 암 및 대사성 질환의 치료에 활용할 것이며 PTP 군의 삼차구조를 대용량으로 규명함으로써 PTP 군의 기능과 조절 메카니즘을 전체적으로 이해하여 PTP 연구 분야에서 세계적 리더쉽을 확보하며 탈인산화 제어 원천 기술력의 확보 및 기초연구분야에 중요한 학문적 토대를 제공할 것이다.