표제지
목차
요약문 2
I. 서론 14
1. 21세기 독성시험의 비전과 전략 14
2. 반도체 산업의 특성 및 노동자 건강에 대한 사회이슈 24
3. 연구 목표 25
II. 연구방법 27
1. 연구방법 개요 27
2. 세부 연구방법 28
III. 연구결과 32
1. 선행연구 분석 32
2. AOP DB 구축, AOP 제안 작업과정의 체계 33
3. 세부 연구결과 34
4. 1차 자문회의('20. 6. 17) 기술자문 및 이를 반영한 보완 추진 67
5. 추가 AOP 검색 및 교차검증 : AOP Exploratory Research Assistant(AOPERA) step 1~4의 tools 활용 70
6. AOP 체계화를 위한 추가정보의 검색(190종에 대한 사람 및 실험동물 관련 문헌 등 자료 조사) : CTD, ATSDR, sAOP DB 활용 71
7. AOP 자료의 체계화 72
8. 2차 자문회의('20.10.23) 기술자문 및 이를 반영한 보완 추진 94
IV. 고찰 97
1. 독성발현경로(AOP) 기법 97
2. 독성발현경로(AOP)의 도입 배경 및 목적 98
3. 현재 AOPwiki의 구성 및 향후 활용방안 100
4. AOP의 산업보건에 응용 108
5. AOP의 흡입독성에 응용 112
6. 정책적 시사점 114
7. 제언 124
8. 반도체산업 화학물질의 AOP 기반 유해성평가를 위해 제안되는 물질 목록 152
9. 연구의 제한점 161
V. 결론 162
1. 요약 162
2. 제언 - 반도체산업 화학물질에 의한 직업병 발생의 예방(안) 164
참고문헌 166
Abstract 184
[부록] 186
판권기 190
〈표 Ⅲ-1〉 AOP 36_Peroxisomal Fatty Acid Beta-Oxidation Inhibition Leading to Steatosis 37
〈표 Ⅲ-2〉 AOP 58_NR1I3(CAR) suppression leading to hepatic steatosis 40
〈표 Ⅲ-3〉 AOP 60_NR1I2(Pregnane X Receptor, PXR) activation leading to hepatic steatosis 42
〈표 Ⅲ-4〉 AOP 61_NFE2L2/FXR activation leading to hepatic steatosis 44
〈표 Ⅲ-5〉 AOP 66_Modulation of Adult Leydig Cell Function Subsequent Glucocorticoid Activation in the Fetal Testis 46
〈표 Ⅲ-6〉 AOP 107_Constitutive androstane receptor activation leading to hepatocellular adenomas and carcinomas in the mouse and the rat 48
〈표 Ⅲ-7〉 AOP 150_Aryl hydrocarbon receptor activation leading to early life stage mortality, via reduced VEGF 50
〈표 Ⅲ-8〉 AOP 153_Aromatase Inhibition leading to Ovulation Inhibition and Decreased Fertility in Female Rats 52
〈표 Ⅲ-9〉 AOP 163_PPARgamma activation leading to sarcomas in rats, mice, and hamsters 54
〈표 Ⅲ-10〉 AOP 187_Anticoagulant rodenticide inhibition of vitamin K epoxide reductase resulting coagulopathy and hemorrhage 56
〈표 Ⅲ-11〉 AOP 200_Estrogen receptor activation leading to breast cancer 58
〈표 Ⅲ-12〉 반도체산업에서 발생한 업무상 질병에 대한 대표적인 인정사례들 62
〈표 Ⅲ-13〉 주요 190종 화학물질에 대한 AOP 분석 결과 64
〈표 Ⅲ-14〉 병리 자료 및 개체의 질병과 연계한 자료의 구축 73
〈표 Ⅲ-15〉 바이오마커와 AOPs 및 질병과 관련된 선별(1차) 76
〈표 Ⅲ-16〉 바이오마커와 AOPs 및 질병과 관련된 선별(2차) 77
〈표 Ⅲ-17〉 바이오마커와 AOPs 및 질병과 관련된 선별(3차) 79
〈표 Ⅲ-18〉 직업성 질환 특이 바이오마커의 비교 83
〈표 Ⅲ-19〉 직업성 질환 특이 바이오마커의 검증 결과 86
〈표 Ⅲ-20〉 직업성 질환 특이 AOPs 분석 87
〈표 Ⅲ-21〉 AOPs 분석한 반도체산업 화학물질 및 해당 공정들 90
〈표 Ⅲ-22〉 발암성 추정도구로서의 AOP 분석(일부 발췌) 92
〈표 Ⅲ-23〉 몇 가지 반도체산업 화학물질의 노출 시나리오(ES) 95
〈표 Ⅳ-1〉 AOP-관련 OECD 연속간행물 119
〈표 Ⅳ-2〉 IATA 방법으로 AOP 표적 요소에 따른 적절한 전략시험의 예시 124
〈표 Ⅳ-3〉 반도체 산업의 공학적 제어 및 작업관행 개선 128
〈표 Ⅳ-4〉 예측 분자 시험 : 선택된 예들 132
〈표 Ⅳ-5〉 미래 정밀 암 예방 전략의 예들 138
〈표 Ⅳ-6〉 반도체 노동자 질병예방 산업보건 활동의 한계 150
〈표 Ⅳ-7〉 반도체산업 화학물질 중 추가적인 AOP 기반 유해성평가를 위해 제안되는 물질들 152
[그림 Ⅲ-1] 반도체산업 공정별 자료검색 입력 및 분석내용 35
[그림 Ⅲ-2] 반도체산업 화학물질의 AOP 분석 개요 35
[그림 Ⅲ-3] 반도체산업 화학물질의 AOP 분석에 사용한 사이트들 36
[그림 Ⅲ-4] AOP 36의 모식도 39
[그림 Ⅲ-5] AOP 58의 모식도 41
[그림 Ⅲ-6] AOP 60의 모식도 43
[그림 Ⅲ-7] AOP 61의 모식도 45
[그림 Ⅲ-8] AOP 66의 모식도 47
[그림 Ⅲ-9] AOP 107의 모식도 49
[그림 Ⅲ-10] AOP 150의 모식도 51
[그림 Ⅲ-11] AOP 153의 모식도 53
[그림 Ⅲ-12] AOP 163의 모식도 55
[그림 Ⅲ-13] AOP 187의 모식도 57
[그림 Ⅲ-14] AOP 200의 모식도 59
[그림 Ⅲ-15] Benzene의 노출로 인한 독성발현경로 개략도 60
[그림 Ⅲ-16] 업무상 질병 인정과의 상관성에 대한 참고문헌 61
[그림 Ⅲ-17] sAOP(Stressor AOP) 사이트 및 AOP 제공 일례 63
[그림 Ⅲ-18] '19년도 연구(In silico prediction) 결과물과의 비교를 통해 새롭게 알아낸 AOP들 66
[그림 Ⅲ-19] 증거비중법(Weight of evidence)의 개념 68
[그림 Ⅲ-20] 각 화학물질들에 대한 정보 및 독성 기준 분류(Categorizing) 69
[그림 Ⅲ-21] 추가 AOP 검색 및 교차검증을 위한 방법으로서 AOP Exploratory Research Assistant(AOPERA) 70
[그림 Ⅲ-22] 추가정보의 검색 71
[그림 Ⅲ-23] 혈액, 조직병리, 병변, 기관, 개체 질병과의 연계 - The Human Protein Atlas 72
[그림 Ⅲ-24] 바이오마커와 관련된 pathway 선별(1차) 76
[그림 Ⅲ-25] 바이오마커와 관련된 pathway 선별(2차) 78
[그림 Ⅲ-26] 바이오마커와 관련된 pathway 선별(3차) 80
[그림 Ⅲ-27] KEGG Cancer Network에서 검색된 바이오마커와 질병과의 관계 81
[그림 Ⅲ-28] AOPs에서 전사체(Transcriptomics)의 응용 82
[그림 Ⅲ-29] 바이오마커로서의 활용 가능성 검증(Comp. Toxicogenomics DB) 85
[그림 Ⅲ-30] 직업성 질환 특이 AOPs 분석 및 Key events relationship 제시 88
[그림 Ⅲ-31] AOPs 분석에 대한 Taxanomic 분류 88
[그림 Ⅲ-32] 화학물질 발암성 추정도구서의 AOPs 분석 결과 92
[그림 Ⅳ-1] AOP에서 독성작용 양상(Mode of action; MoA) 또는 분자개시사건(MIE)에 기초한 화학물질 라이브러리 준비의 예 102
[그림 Ⅳ-2] 네 가지 주요사건(KE)과 관련된 피부감작성 105
[그림 Ⅳ-3] AOP에서의 초기반응자 개념과 새로운 개념도 115
[그림 Ⅳ-4] OECD 주도 AOP의 개발 과정 116
[그림 Ⅳ-5] 규제기관 제출 자료에 대한 AOP의 역할과 IATA의 사례 122
[그림 Ⅳ-6] 종양학의 분자 진단 131
[그림 Ⅳ-7] 암 위험은 인구집단마다 다르다 135
[그림 Ⅳ-8] 암 예방은 암 발병 및 진행 스펙트럼 전반에 걸쳐 수행할 수 있다 137
[그림 Ⅳ-9] 발암성 독성발현경로(AOP)의 예 146
[그림 Ⅳ-10] 반도체 노동자의 질병예방 전략(안) 149