목차
보고서 초록 2
요약문 3
SUMMARY 9
제1장. 과제 개요 18
제1절. 현황 18
제2절. 연구진척도 및 목표달성도 19
제2장. 연구개요 및 수행결과 20
제1절. 연구개발 개요 20
1. 연구개발 필요성 20
가. 연구의 필요성 20
나. 사업추진 타당성 22
다. 국가 및 기관 기술개발전략과의 관계 29
2. 국내외 연구동향 34
가. 선진국 동향 34
나. 국내 동향 40
3. 연구개발 목적 및 기대효과 45
가. 연구개발 목적 45
나. 기대효과 45
4. 국가기술로드맵(NTRM) 상의 위치 47
가. 기술분야 47
나. 각 부처 TRM 48
5. 국내 유사과제와의 중복성ㆍ차별성 검토 49
제2절. 연구목표, 전략 및 방법 51
1. 연구목표 51
2. 연구개발 추진체계 및 전략 54
가. 추진체계도 54
나. 추진 전략 55
다. 연구원 편성표 56
3. 선행 연구현황 57
제3절. 연구내용 및 결과 58
1. 직전 년도까지의 연구결과 58
2. 당해년도 연구내용 및 결과 58
가. 항암 한약 품질관리 시스템 구축 58
나. 항암활성검색을 통한 후보한약 도출 및 기전연구 108
다. 후보한약의 약리 활성물질 추적 180
라. 후보물질의 안전성 평가(10%) 182
마. 항암 임상 중개 연구(10%) 183
3. 연구수행에 따른 문제점 및 개선 방향 213
4. 중요 연구변경 사항 215
제4절. 국내ㆍ외 연구협력 실적 216
제3장. 연구성과 및 활용 217
제1절. 과학기술적 성과 217
제2절. 성과활용ㆍ확산계획 및 실적 218
제4장. 연구개발비 집행현황 219
참고자료 220
[자료 1] 실적통계 세부내역 221
참고문헌 223
[표 2.1.1] 2006년 주요 사망원인별 사망자 현황, 통계청 22
[표 2.1.2] 2007년 톱 10대 약효군 별 매출 24
[표 2.1.3] 대표적인 항암제 부작용 26
[표 2.1.4] 선진연구그룹과의 기술수준 비교 34
[표 2.1.5]/[표 2.2.5] 천연물유래 세계 항암 신약 개발 현황 39
[표 2.1.6] 2010년 7월 기준 국내 신약 개발 현황, 임화경, KFDA, 2010 40
[표 2.1.7] 천연물신약(생약제제) 국내 허가현황, 임화경, KFDA, 2010 41
[표 2.1.8] 천연물신약 국내 개발 현황, 임화경, KFDA, 2010 41
[표 2.1.9] 국내 항암제 개발 현황 41
[표 2.1.10] 국내제약업계의 연구 개발 현황(2006) 44
[표 2.1.11] 본 과제의 교육과학기술부 TRM 위치 48
[표 2.1.12] 본 과제와 국내 유사과제와의 중복 및 차별성 분석 49
[표 2.3.1] 원료 약재 확보 현황 60
[표 2.3.2] 원료 약재 생산이력 62
[표 2.3.3] 바코드 부여 내역 66
[표 2.3.4] 온라인 정보 시스템 작동 순서도 69
[표 2.3.5] 프로그램 처리 흐름 69
[표 2.3.6] 데이터베이스 테이블 구조 70
[표 2.3.7] 표준 추출물 제조 공정 72
[표 2.3.8] 추출물 확보 현황 73
[표 2.3.9] 정밀분석시험 결과 77
[표 2.3.10] 위해물질 분석시험 결과 80
[표 2.3.11] NCBI에 등록된 관중 관련 염기 서열 83
[표 2.3.12]/[표 2.3.11] NCBI에 등록된 감초 관련 염기서열 88
[표 2.3.13]/[표 2.3.12] 폐암관련 키워드를 이용한 논문건수 검색(2010/10/22) 112
[표 2.3.14]/[표 2.3.13] 폐암 치료에 사용되는 항암제 114
[표 2.3.15]/[표 2.3.14] 임상시험 중인 항암면역요법 120
[표 2.3.16]/[표 2.3.15] 1차 in silico mining 결과로 얻은 후보 단백질 131
[표 2.3.17]/[표 2.3.16] 한약추출물(E, 에탄올: W, 열수 추출) 140
[표 2.3.18]/[표 2.3.17] Master cell banking을 통하여 구축된 암세포주 143
[표 2.3.19]/[표 2.3.18] 세포주 별 주요 추출물의 IC50 146
[표 2.3.20]/[표 2.3.19] E11 추출물에 대한 세포주별 IC50 149
[표 2.3.21]/[표 2.3.20] E28 에탄올추출물 fractionation 및 각 fraction에 대한 C33a에서의 IC50 150
[표 2.3.22]/[표 2.3.21] Quantitative cell cycle distribution in C33a cervical cancer cells treated with E28 173
[표 2.3.23]/[표 2.3.22] General Characteristics of Patients 187
[표 2.3.24]/[표 2.3.23] Characteristics of 6 completed patients 187
[표 2.3.25]/[표 2.3.24] 일상연구 대상자 유효성 평가 189
[표 2.3.26]/[표 2.3.25] 항암치료 단계별 분석 190
[표 2.3.27]/[표 2.3.26] 치료경과(LJW) 191
[표 2.3.28]/[표 2.3.27] 치료경과(SHJ) 193
[표 2.3.29]/[표 2.3.28] 치료경과(SYE) 195
[표 2.3.30]/[표 2.3.29] 치료경과(EMK) 197
[표 2.3.31]/[표 2.3.30] 치료경과(LGY) 199
[표 2.3.32]/[표 2.3.31] 치료경과(KJM) 201
[표 2.3.33]/[표 2.3.32] Edmographics factored by age, sex and prevalence 205
[표 2.3.34]/[표 2.3.33] 일상적인 스트레스 감수성에 대한 결과 분포 207
[그림 2.1.1] 국가신약개발 시스템 구축의 필요성 25
[그림 2.1.2] 세계 신규 암환자 발생 현황, 2007 28
[그림 2.1.3] 국가연구개발 정책 및 계획과의 연계성 29
[그림 2.1.4] 기관임무 및 기술개발전략과의 연계성 30
[그림 2.1.5] National Agenda와의 관련성 31
[그림 2.1.6] 항암 한약 개발 SWOT 분석 32
[그림 2.1.7] 현재 시판 및 임상 개발 단계의 항암제 35
[그림 2.1.8] 항암재 주요 Target 기술분포도 35
[그림 2.1.9] 국가별 한방시장 점유율 38
[그림 2.1.10] 암종별 항암제 개발 현황 42
[그림 2.1.11] 임상 단계별 비율 42
[그림 2.1.12] 의약품 시장의 분포 44
[그림 2.1.13] 본 과제의 국가기술지도상의 위치 47
[그림 2.2.1] 연구추진전략도 55
[그림 2.3.1] 한약 규격품 패키지 및 법정 표기 라벨 59
[그림 2.3.2] 바코드 예시 65
[그림 2.3.3] 온라인 정보 시스템 실행 화면 71
[그림 2.3.4] 한국의 식물 DNA 은행 (PDBK) DNA 분양의뢰서 83
[그림 2.3.5] KI0M01006 시료와 기확보 관중 시료의 atpB 부위 염기서열 비교 84
[그림 2.3.6] KI0M01006 시료와 쇠고비 (C.fortunei)의 atpB 부위 염기서열 비교 85
[그림 2.3.7] 관중(D.crassirhizoma) EF463388의 NCBI Blast search 결과] 86
[그림 2.3.8] KIOM10006 시료와 곰비늘고사리 (D. uniformis)와 홍지네 고사리 (D. erythrosora)의 atpB 부위 염기서열 비교 87
[그림 2.3.9] KIOM10006 시료와 관중, 쇠고비, 곰비늘고사리, 홍지네 고사리의 atpB 부위 염기서열의 유연관계 비교 87
[그림 2.3.10] 감초의 기원확인에 이용한 논문 89
[그림 2.3.11] KIOM010010-1, -2 시료의 ITS 부위 염기서열 비교 90
[그림 2.3.12] 감초의 4개 부위 염기서열에 의한 genotype 90
[그림 2.3.13] KIOM010010-1, -2 시료의 rbcL 부위 염기서열 비교 91
[그림 2.3.14] KIOM010010-1, -2 시료의 matK 부위 염기서열 비교 91
[그림 2.3.15] KIOM010010-1, -2 시료의 trnH-psbA 부위 염기서열 비교 92
[그림 2.3.16] 감초의 4개 유전자 부위 genotype 조합에 따른 total genotype 93
[그림 2.3.17] 대황, 중대황, 양제근의 NADH dehydrogenase subunit F (ndhF) 부위 염기서열 비교 95
[그림 2.3.18] 대황, 중대황, 양제근의 NADH dehydrogenase subunit F (ndhF) 부위 염기서열 dendrogram 96
[그림 2.3.19] 연고 감별 분자마커 관련 논문 98
[그림 2.3.20] KIOM010037 시료의 기원확인에 사용된 연고 감별 분자마커 98
[그림 2.3.21] 연고 감별 분자마커를 이용한 KIOM010037 시료의 기원확인 98
[그림 2.3.22] 인진호 대상 시료의 기원확인에 사용된 Artemisia plants SCAR marker 99
[그림 2.3.23] 인진호 SCAR marker를 이용한 KIMO010031 시료의 기원 확인 100
[그림 2.3.24] 금은화 대상 시료 KIM010037의 기원확인 결과 101
[그림 2.3.25] 시호 대상 시료 KIM010100의 기원확인 결과 102
[그림 2.3.26] 황련 대상 시료의 기원확인에 이용된 일황련 (C. japonica)과 천황련 (C. chinensis) 구별 마커 103
[그림 2.3.27] 천황령 (C. chinensis) 구별 마커에 의한 KIOM010093의 기원확인 104
[그림 2.3.28] 일황련 (C. japonica) 구별 마커에 의한 KIOM010093의 기원확인 104
[그림 2.3.29] 황백 대상 시표의 기원확인에 이용된 황백 구별 마커 105
[그림 2.3.30] 황백 구별 마커에 의한 KIOM010094의 기원확인 105
[그림 2.3.31] KIMO010023 시료와 기확보 하고초 시료의 trnL-F 부위 염기서열 비교 106
[그림 2.3.32] KIMO010023 시료와 기확보 하고초 시료의 rbcL 부위 염기서열 비교 107
[그림 2.3.33] KISDD 전략 모식도 108
[그림 2.3.34] Non-samll-cell lung cancer 조직 109
[그림 2.3.35] Small cell carcinoma 조직 109
[그림 2.3.36] 폐암관련 연구논문 현황 111
[그림 2.3.37] 개발 중인 폐암 치료제들의 cellulae mechanisms 현황 115
[그림 2.3.38] 개발 중인 폐암 치료제들의 moecular mechanisms 현황 116
[그림 2.3.39] 개발 중인 폐암 치료제들의 development status 현황 116
[그림 2.3.40] 개발 중인 항암제들의 therapeutic group별 현황 117
[그림 2.3.41] 임상3상 또는 launched 폐암 치료제 구조 일부 117
[그림 2.3.42] 폐암 발병 가설 121
[그림 2.3.43] 한약의 immunopharmaceutical effects 124
[그림 2.3.44] Chemokine 작용기전 127
[그림 2.3.45] Chemokine 기능 128
[그림 2.3.46] 새로운 폐암 항암면역관련 chemkine 조건 및 가설 128
[그림 2.3.47] Chmeokine의 구조 129
[그림 2.3.48] In silico mining 흐름도 131
[그림 2.3.49] 아미노산에 대한 van der Waals 표면의 정의 133
[그림 2.3.50] PI3Ka 저해물질 발굴을 위한 가상스크리닝 과정 135
[그림 2.3.51] 새로 개발한 수화에너지 함수에 대한 정확도 테스트 결과 136
[그림 2.3.52] 금속효소-리간드 복합체 데이터베이스 구축과정 136
[그림 2.3.53] 특정 금속이온에 배위결합하는 화학작용기의 예 137
[그림 2.3.54] 가상스크리닝과 활성평가 실험으로 발굴한 PI3Ka 저해물질 138
[그림 2.3.55] 함암한약 검색을 위한 후보 한약 선정 과정 139
[그림 2.3.56] 조직 origine에 따른 대표적 암세포주에서 100ug/mL 농도의 추출물을 48h 시간 동안 처리한 후 MTS 반응을 통해 세포독성 50% 이상을 보이는 추출물 수 145
[그림 2.3.57] W15와 W16 추출물의 anti-angiorenesis 활성 152
[그림 2.3.58] Cell invasion assay quality control 154
[그림 2.3.59] NCI-H460 세포를 이용한 cell invasion assay 154
[그림 2.3.60] HIF-1에 의하여 조절되는 유전자들 157
[그림 2.6.61] NIG3T3/HIF-Luc stable cell line의 chemical hypoxia 상에서의 luciferase induction에 대한 quality control 157
[그림 2.3.62] NIH3T3/HIF-Luc stable cell line을 이용한 anti-HIF activity assay에서 유효하게 activity를 저해하는 한약추출물 157
[그림 2.3.63] 방사선 저항성 세포주에서 방사선 조사에 민감도 증가를 나타내는 한양 화합물(우측상단 : 화합물명) 159
[그림 2.3.64] Relative Foxp3 expression change in iTreg cells upon 70% EtOH extracts treatment 161
[그림 2.3.65] Relative Foxp3 expression change in iTreg cells upon heat hoiled-water extracts treatment 161
[그림 2.3.66] Foxp3 expression change in iTreg cells upon indicated extracts treatment 162
[그림 2.3.67] Foxp3 expression and cell death in indicated extract treated iTreg cells in dose dependent manners 164
[그림 2.3.68] Foxp3 expression and cell death in indicated extract treated iTreg cells in dose dependent manners 165
[그림 2.3.69] 물질 처리에 따른 세포기반 screening system 모식도 166
[그림 2.3.70] Facs을 통해 선별된 compound 중 4가지에 대한 in vell analyzer 분석 166
[그림 2.3.71] mRNA expression of Treg representative cytokines molecules and antagonistic marker in indicated extract treated iTreg cells in dose depindent manners 167
[그림 2.3.72] Cell proliferation and cell viability in C33a cervical cancer cells treated with E28 169
[그림 2.3.73] Cell cycle analysis in C33a cervical cancer cells treated with E28 172
[그림 2.3.74] 두경부 암세포주에서 방사선 조사에 따른 p53 활성화와 p21 발현 176
[그림 2.3.75] 여러 두경부 암세포주에서 beta-catenin 관련 단백질 발현 비교 176
[그림 2.3.76] 방사선 조사에 따른 β-catenin 발현과 세포내 분포 양상 비교 177
[그림 2.3.77] Wnt 신호기전 증가에 의한 HN-9 세포주의 방사선 저항성 증가 178
[그림 2.3.78] β-catenin 발현 억제에 의한 방사선에 대한 민감도 증가 179
[그림 2.3.79] CHEST CT(LJW) 192
[그림 2.3.80] CHEST CT(SHJ) 194
[그림 2.3.81] CHEST CT(SYE) 196
[그림 2.3.82] CHEST CT(EMK) 198
[그림 2.3.83] MRI(T & L Spine) (EMK) 198
[그림 2.3.84] CHEST CT(LGY) 200
[그림 2.3.85] CHEST CT(KJM) 202
[그림 2.3.86] Distribution by stress severity group according to stressful event 206
[그림 2.3.87] Distribution by the time since the cancer diagnosis 208
[그림 2.3.88] Distribution by age and sex 209
[그림 2.3.89] Stressful event or stress peak-time 209
[그림 2.3.90] Stress severity change 210
[그림 2.3.91] Stress management 211