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감사의 글
목차
Ⅰ. 서론 21
Ⅱ. 문헌 고찰 29
1. 산화스트레스 (oxidative stress) 29
1) 자유라디칼(free radical) 29
2) 세포 내 DNA 손상 32
2. 항산화 체계(antioxidant system) 33
1) 항산화 효소(Enzymatic antioxidants) 34
2) 비효소 항산화제(Non-enzymetic antioxidant) 36
3. 흡연(smoke) 37
1) 담배 37
2) 흡연과 질병 38
3) 흡연과 항산화 상태 39
4. 감초(Glycyrrhiza uralensis Fisch) 40
5. 유전자 다형성(genetic polymorphism) 41
Ⅲ. 연구 목적 및 가설 43
Study 1. 허혈성 심혈관 질환자의 GST 유전자 다형성 빈도 및 유전자형에 따른 항산화 상태 비교 45
1.1. 실험 방법 46
1.2. 연구 결과 60
1.3. 고찰 90
Study 2. 흡연 성인 남성에 있어서 감초의 섭취가 GST 유전자형에 따른 항산화 상태에 미치는 영향 96
2.1. 실험 방법 97
2.2. 연구 결과 103
2.3. 고찰 140
Ⅳ. 참고문헌 148
Ⅴ. 국문요약 182
Ⅵ. Abstract 184
부록(설문조사 및 식품섭취빈도조사) 187
Table 1. Admission Symptom Presentation 47
Table 2. Summary of Parameters 50
Table 3. Primer sequences used in the PCR reaction 52
Table 4. HPLC apparatus and conditions for tocopherols, carotenoids 57
Table 5. Characteristics of the study population 61
Table 6. Smoking, drinking, exercise habits of the subjects 62
Table 7. Eating habits of the subjects 63
Table 8. DNA damage in lymphocyte of the subjects 65
Table 9. Plasma antioxidant vitamin levels in the subjects 69
Table 10. Erythrocyte antioxidant enzyme activities 72
Table 11. Plasma lipid peroxidation and biochemical values 75
Table 12. Distribution of GSTM1 and GSTT1 polymorphism between control(CON) group and ischemic heart disease(IHD) group. 78
Table 13. Mean values of lymphocyte DNA damage by different genotypes of combined GSTM1 and GSTT1 polymorphisms 79
Table 14. Mean values of plasma TRAP by different genotypes of combined GSTM1 and GSTT1 polymorphisms 80
Table 15. Mean values of plasma antioxidants by different genotypes of combined GSTM1 and GSTT1 polymorphisms 82
Table 16. Mean values of erythrocyte antioxidants enzyme by different genotypes of combined GSTM1 and GSTT1 polymorphisms 85
Table 17. Mean values of plasma lipid peroxidation and biochemical values by different genotypes of combined GSTM1 and GSTT1 polymorphisms 87
Table 18. GST activity of various methanol extract from the medicinal plants in PC12 cells 99
Table 19. Characteristics of the subjects 104
Table 20. Smoking, drinking, exercise habits of the subjects 105
Table 21. Daily intake of nutrients before and after Glycyrrhiza uralensis Fisch(GU) supplementation 107
Table 22. DNA damage in lymphocyte before and after Glycyrrhiza uralensis Fisch(GU) supplementation 108
Table 23. Plasma TRAP before and after Glycyrrhiza uralensis Fisch(GU) supplementation 109
Table 24. Plasma antioxidant vitamin levels before and after Glycyrrhiza uralensis Fisch(GU) supplementation 111
Table 25. Plasma antioxidant enzyme levels before and after Glycyrrhiza uralensis Fisch(GU) supplementation 114
Table 26. Plasma lipid peroxidation and biochemical values before and after Glycyrrhiza uralensis Fisch(GU) supplementation 116
Table 27. Distribution of GSTM1 and GSTT1 polymorphism between placebo and GU group. 118
Table 28. Mean values of lymphocyte DNA damage by different genotypes of GSTM1 polymorphisms 120
Table 29. Mean values of lymphocyte DNA damage by different genotypes of GSTT1 polymorphisms 120
Table 30. Mean values of TRAP by different genotypes of GSTM1 polymorphisms 122
Table 31. Mean values of TRAP by different genotypes of GSTT1 polymorphisms 122
Table 32. Mean values of plasma antioxidants by different genotypes of GSTM1 polymorphisms 125
Table 33. Mean values of plasma antioxidants by different genotypes of GSTT1 polymorphisms 126
Table 34. Mean values of erythrocyte antioxidant enzymes by different genotypes of GSTM1 polymorphisms 132
Table 35. Mean values of erythrocyte antioxidant enzymes by different genotypes of GSTM1 polymorphisms 132
Table 36. Mean values of plasma lipid peroxidation by different genotypes of GSTM1 polymorphisms 135
Table 37. Mean values of plasma lipid peroxidation by different genotypes of GSTT1 polymorphisms 135
Table 38. Mean values of plasma biochemical values by different genotypes of GSTM1 polymorphisms 138
Table 39. Mean values of plasma biochemical values by different genotypes of GSTM1 polymorphisms 139
Fig. 1. Hypothetical pathway from exposure of the cell to either the development of cancer or cell death, with possible preventive mechanisms indicated. 25
Fig. 2. Cellular sources of free radicals. 30
Fig. 3. Production of oxygen and nitrogen free radicals and other reactive species in mammalian cells. 31
Fig. 4. The cellular antioxidant defence system. 33
Fig. 5. Antioxidant enzyme defence system. 35
Fig. 6. Alkaline comet assay scheme. 54
Fig. 7. Images of comets obtained by single-cell gel electrophoresis representing different degrees of DNA damage 54
Fig. 8. DNA damage in control (CON) and ischemic heart disease (IHD) patients. 66
Fig. 9. Level of plasma TRAP in control(CON) and ischemic heart disease(IHD) patients 67
Fig. 10. Level of plasma retinol and α-tocopherol in control (CON) and ischemic heart disease (IHD) patients 70
Fig. 11. Level of plasma α-carotene, lycopene and coenzyme Q10 in control (CON) and ischemic heart disease (IHD) patients 71
Fig. 12. Level of SOD activities in control (CON) and ischemic heart disease (IHD) patients 73
Fig. 13. Level of plasma total cholesterol and LDL-C in control (CON) and ischemic heart disease (IHD) patients 76
Fig. 14. Distribution of GSTM1 and GSTT1 polymorphism between control(CON) group and ischemic heart disease(IHD) group. 78
Fig. 15. Plasma γ-tocopherol classified according to genotype. 83
Fig. 16. Plasma coenzyme Q10 classified according to genotype. 84
Fig. 17. Plasma conjugated dienes classified according to genotype. 88
Fig. 18. Plasma LDL-cholesterol classified according to genotype. 89
Fig. 19. Inhibitory by GUE of H₂O₂-induced DNA damage in human leucocytes. 99
Fig. 20. Change of plasma vitamin C of the subjects by placebo and Glycyrrhiza uralensis Fisch(GU) supplementation 112
Fig. 21. Change of plasma γ-tocopherol of the subjects by placebo and Glycyrrhiza uralensis Fisch(GU) supplementation 113
Fig. 22. Change of lipid peroxidation of the subjects by placebo and Glycyrrhiza uralensis Fisch(GU) supplementation 117
Fig. 23. Plasma vitamin C in healthy male smokers with respect to GSTM1 and GSTT1 genotype after GU supplementation for 8 weeks. 127
Fig. 24. Plasma γ-tocopherol in healthy male smokers with respect to GSTM1 and GSTT1 genotype after GU supplementation for 8 weeks. 128
Fig. 25. Plasma lycopene in healthy male smokers with respect to GSTM1 and GSTT1 genotype after GU supplementation for 8 weeks. 129
Fig. 26. Plasma α-tocopherol in healthy male smokers with respect to GSTT1 genotype after GU supplementation for 8 weeks. 130
Fig. 27. Erythrocyte catalase in healthy male smokers with respect to GSTM1 and GSTT1 genotype after GU supplementation for 8 weeks. 133
Fig. 28. Plasma conjugated dienes in healthy male smokers with respect to GSTM1 genotype after GU supplementation for 8 weeks. 136
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허혈성 심혈관 질환은 우리나라 뿐 아니라 전 세계적으로 주요 사망 원인으로서 꾸준히 증가하고 있는 질환이다. 최근 역학조사 결과 항산화 식품의 섭취가 허혈성 심혈관 질환자 항산화 상태를 증가시키는 보호효과가 있음이 보고되고 있다.
유전적인 요인과 질환 이환율과의 관련성이 보고되면서 특히 산화스트레스에 대한 해독작용에 관계하는 glutathione s-transferase (GST) 다형성에 따라 항산화제 효과에 대한 개인 차이를 설명할 수 있음이 제시되고 있다.
따라서 본 연구는 허혈성 심혈관 질환자의 GST 유전자 다형성이 세포 DNA 손상 및 체내 항산화 체계에 미치는 영향을 알아보기 위해 수행되었다.
첫 번째 연구 (Study 1: 환자-대조군 연구)에서는 심혈관 질환으로 진단 받은 153명을 허혈성 심혈관 질환군(IHD군)으로, 심장병, 당뇨 및 고혈압 등의 병력이 없는 정상인 192명을 대조군으로 선정하여 두 군의 DNA 손상, 항산화 영양 상태 및 GST 유전자 다형성의 빈도를 비교하고 유전자형에 따라 항산화 영양상태가 달라지는지를 비교하였다.
두 번째 연구(Study 2: 감초섭취연구)에서는 심혈관 질환 발병의 위험요인을 가진 흡연자 40명을 대상으로 감초 추출물을 매일 130ml(감초 8g)씩 8주 동안 보충 시킨 후 보충 전후의 DNA 손상의 회복 정도와 항산화 영양 상태 개선 효과를 알아보았다.
Study 1과 Study 2 모두 일반 사항에 대한 설문 조사 식이 조사 및 신체계측을 하였으며, 대상자들의 혈액을 채취하여 GST genotype, 임파구 DNA 손상 정도, 혈장 TRAP(Total radical trapping antioxidant potential), 혈장 항산화 비타민 수준, 적혈구 항산화 효소 활성 및 혈장 지질 수준을 측정하였다.
본 연구 결과, 심혈관 질환자들은 대조군과 비교 시 DNA 손상 정도가 유의적으로 높았으며, 항산화 상태가 낮았다 또한, 이를 GST유전자형에 따라 나누어 살펴보았을 때 GSTM1과 GSTT1 genotype이 모두 null type이 심혈관 질환자에게 높은 빈도를 보여 위험 요인이 될 수 있음을 확인 하였으나, GST 유전자형이 DNA 손상 정도와 항산화 영양 상태에 미치는 영향은 찾아 볼 수 없었다.
감초 섭취연구를 통해 흡연자의 DNA 손상 회복 및 항산화 상태 개선 효과는 볼 수 없었으나 지질 과산화 수준이 감초의 섭취로 인해 개선하는 효과를 확인하였으며 특히, GSTM1 wild type이 강한 개선 인자가 될 수 있음을 알 수 있었다.
요약하면, GSTM1과 GSTT1 genotype이 모두 null type이 심혈관 질환자에게 높은 빈도를 보여 위험 요인이 될 수 있음을 확인 하였으나, GST 유전자형이 DNA 손상 정도와 항산화 상태에 미치는 영향은 찾아 볼 수 없었다. 또 GSTM1 present type에서 감초 추출물이 지질 과산화 개선 효과에 탁월 하였으나, DNA 손상 및 항산화 상태 개선 효과는 없었다.
앞으로 허혈성 심혈관 질환자 대상으로 항산화 식품을 섭취시키는 인체영양중재 연구의 경우, 좀 더 많은 수의 환자를 대상으로 하여 GST 유전자다형성에 따른 영향을 정확히 파악하는 연구가 요구된다.
원문구축 및 2018년 이후 자료는 524호에서 직접 열람하십시요.
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