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표제지

목차

I. 서론 8

II. 실험방법 12

A. Docking 12

1. Receptor와 substrate 설정 12

2. Binding energy 측정 12

B. Thiazole 유도체 합성 14

1. Tert-butyl 4-(2-formylethyl)benzylcarbamate (1)의 합성 14

2. Tert-butyl 4-(2-chloro-2formylethyl)benzylcarbamate (2)의 합성 15

3. Tert-butyl 4-((2-aminthiazol-5-yl)methyl)benzylcarbamate (3)의 합성 16

4. Tert-butyl 4-((2-((E)-3-(furan-2-yl)acrylamido)thiazol-5-yl)methyl)benzylcarbamate (4)의 합성 17

5. (E)-N-(5-(4-(aminomethyl)benzyl)thiazol-2-yl)-3-(furan-2-yl)acrylamide (5)의 합성 18

6. 5-[[4-[[2-[[(E)-3(2-furyl)prop-2-enoyl]amino]thiazol-5-yl]methyl]phenyl]carbamoyl]2-(6-hydroxy-3-oxo-1,2,4,4a-tetrahydroxanthen-9-yl)benzoic acid (6)의 합성 19

III. 결과 및 토의 20

A. Docking 20

B. Thiazole 유도체 합성 28

1. Tert-butyl 4-(2-formylethyl)benzylcarbamate (1)의 합성 28

2. Tert-butyl 4-((2-((E)-3-(furan-2-yl)acrylamido)thiazol-5-yl)-methyl)benzylcarbamate (4)의 합성 29

3. 5-[[4-[[2-[[(E)-3(2-furyl)prop-2-enoyl]amino]thiazol-5-yl] methyl]phenyl]carbamoyl]2-(6-hydroxy-3-oxo-1,2,4,4a-tetrahydroxanthen-9-yl)benzoic acid (6)의 합성 30

참고문헌 33

부록 35

국문초록 38

ABSTRACT 40

표목차

Table 1. H12, HF154가 상호작용하는 결합 부위의 아미노산 서열 22

Table 2. Importin beta-1와 H12, HF154의 결합 에너지 값 22

그림목차

Figure 1. H12의 drug likeness properties 20

Figure 2. HF154의 drug likeness properties 20

Figure 3. H12와 Importin beta-1 docking 결과 21

Figure 4. HF154와 Importin beta-1 docking 결과 21

Figure 5. Importin beta-1(KPNB1)의 3D structure 23

Figure 6. Binding site에서 H12의 hydrogen bonding 결과 24

Figure 7. Importin beta와 importin alpha의 complex 구조 26

Figure 8. (E)-N-(5-(4-(aminomethyl)benzyl)thiazol-2-yl)-3... 35

Figure 9. (E)-N-(5-(4-(aminomethyl)benzyl)thiazol-2-yl)-3-(furan-2... 36

Figure 10. 5-[[4-[[2-[[(E)-3(2-furyl)prop-2-enoyl]amino]thiazol-5-yl]... 37

초록보기

 2-Aminothiazole 유도체의 경우 kinase들의 작용 억제하는 구조적 특성을 갖으며 H12, HF154 등이 좋은 활성을 보여주었지만 2-aminothiazole 유도체들의 정확한 작용기전은 밝혀지지 않은 상황이다. 본 연구실에서는 친화성 크로마토그래피를 통해, 2-aminothiazole 유도체의 타겟 단백질이 importin beta-1(KPNB1)이라는 것을 확인하였다. 또한 다양한 microbiological 실험으로 이를 입증하는 생화학적 결과를 얻어 내었다. 이를 바탕으로 2-aminothiazole 유도체가 세포 분화 억제를 위한 단백질 중 타겟 단백질인 importin beta에서 어떤 식으로 작용하는지에 관한 정확한 활성 기전을 밝히고자 하였다.

Computational chemistry로 docking을 실시하여 기존에 합성된 약물 후보군과 KPNB1의 결합 에너지 계산을 통해, 표적 부위가 신호전달에 필수적인 importin alpha-2(KPNA2)와의 결합 부위인 것을 확인하였다. 계산 결과와 더불어 표적 부위에 관해 in vitro 검증의 방법으로 alpha screen assay를 이용하기 위해, 기존 2-aminothiazole 화합물에 fluorescein 작용기를 추가적으로 합성하였다.

본 연구를 통하여 H12 및 HF154 화합물이 항암제로서 효율적인 물질임을 재확인하였고, 타겟 단백질인 KPNB1에서 어떤 활성 기전을 갖는지 예상할 수 있었다. 따라서 KPNB1과 결합 능력이 뛰어난 2-aminothiazole 유도체 개발이 효율적인 항암 약물 후보군으로서 가치 있을 것이라 본다.

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