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  • 논문명/저자명 Proteomic approach in depression diagnosis = 프로테오믹스 기법을 이용한 우울증 진단 / Jiyeong Lee 이용률 보통
  • 발행사항 대전 : 을지대학교 대학원, 2015.8
  • 청구기호 TD 362.1 -15-116
  • 형태사항 xiv, 257 p. ; 26 cm
  • 자료실 석박사학위논문실(107호)
  • UCI G901:A-0005915539 UCI공유하기
  • 제어번호 KDMT1201579656
  • 주기사항

    학위논문(박사) -- 을지대학교 대학원, Dept. of Senior Healthcare, 2015.8. 지도교수: Hee-Gyoo Kang

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Title Page

Abstract

Contents

Abbreviations 16

Chapter 1. Trends in major depressive disorder 19

1.1. Major depressive disorder 20

1.1.1. Causes of MDD 20

1.1.2. Symptoms and signs 22

1.1.3. Management 23

1.1.4. Epidemiology 23

1.2. Diagnosis of MDD 28

1.2.1. Clinical assessment 28

1.2.2. DSM-IV-TR and ICD-10 criteria 29

1.2.3. Differential diagnoses 30

1.3. Biomarkers discovery in MDD 31

1.3.1. Molecular biomarker candidates 35

1.3.2. Genetic and epigenetic biomarker candidates 39

1.3.3. Neuroimaging biomarker candidates 40

1.4. Biological change in MDD 42

1.4.1. Monoamine hypothesis and MDD 42

1.4.2. Neurotrophins and MDD 46

1.4.3. Stress hormones and depression 47

1.4.4. Inflammation and depression 51

1.5. Technologies in proteomics 55

1.5.1. Liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) 56

1.5.2. Tandem mass spectrometry 59

1.6. Quantitative proteomics in biomarker discovery 66

1.6.1. Label-free approaches 66

1.6.2. Stable isotope labelling 71

1.6.3. Multiple reaction monitoring 75

Chapter 2. Proteomic analysis of serum from patients with major depressive disorder to compare their depressive and remission statuses 80

2.1. Introduction 81

2.2. Methods and materials 88

2.2.1. Subjects 88

2.2.2. Serum collection 90

2.2.3. Serum depletion by multiple affinity removal system LC column 90

2.2.4. Sample preparation and tryptic digestion 91

2.2.5. Peptide fractionation by OFFGEL electrophoresis 92

2.2.6. Microcapillary liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) 92

2.2.7. Protein identification by database search 93

2.2.8. Label-free quantification of protein expression 94

2.2.9. Bioinformatics analysis 95

2.2.10. Validation of identified proteins by ELISA 95

2.2.11. Statistical analysis 96

2.3. Results 99

2.3.1. Altered protein expression depending on mood status 99

2.3.2. Identification of differentially expressed proteins 102

2.3.3. Ability to discriminate of differentially expressed proteins between a depressive and remission status 105

2.3.4. Evaluation of diagnostic accuracy of the candidate biomarker proteins 108

2.4. Discussion 112

Chapter 3. Effect of major depressive disorder serum on peripheral blood mononuclear cell survival 120

3.1. Introduction 121

3.2. Methods and materials 125

3.2.1. Subjects 125

3.2.2. Serum collection 126

3.2.3. Peripheral blood mononuclear cell (PBMC) isolation 127

3.2.4. PBMC culture 127

3.2.5. Analysis of cell death 128

3.2.6. Serum depletion by multiple affinity removal system spin column 128

3.2.7. Sample preparation and tryptic digestion 129

3.2.8. Peptide fractionation by OFFGEL electrophoresis 130

3.2.9. Microcapillary liquid chromatography-tandem mass spectrometry 130

3.2.10. Protein identification by database search 131

3.2.11. Label-free quantification of protein expression and functional analysis 131

3.2.12. Statistical analysis 132

3.3. Results 136

3.3.1. Evaluation of cell survival 136

3.3.2. Identification of differentially expressed proteins in serum 141

3.3.3. Functional analysis for differentially expressed proteins 144

3.4. Discussion 156

Chapter 4. Verification of a biomarker candidate for detection of major depressive disorder in serum via multiplex reaction monitoring assay 160

4.1. Introduction 161

4.2. Methods and materials 164

4.2.1. Subjects 164

4.2.2. Serum collection 165

4.2.3. Serum depletion by multiple affinity removal system spin column 166

4.2.4. Sample preparation and tryptic digestion 166

4.2.5. Peptide selection for MRM 167

4.2.6. LC-MRM setup and quantitative MRM assay 167

4.2.7. Statistics 168

4.3. Results 170

4.3.1. Selection of candidate proteins, peptide and transitions 170

4.3.2. Confirmation of peptide identities 172

4.3.3. Assessment of diagnostic serum protein quantified by MRM-MS 177

4.3.4. Evaluation of diagnostic possibility of the candidate biomarker proteins 184

4.4. Discussion 197

Chapter 5. Conclusions and future works 201

5.1. Conclusions 202

5.1.1. The distinction in terms of selection process from the candidates 202

5.1.2. Identification of peripheral signal according to the occurrence of diseases 203

5.1.3. The first MRM study to assess MDD biomarker proteins in serum 204

5.2. Future works 204

5.2.1. Verification through bigger sample size 204

5.2.2. Confirmation on expression patterns of markers according to various factors 205

5.2.3. Development of major depressive disorder diagnosis algorithm based on the current study 206

References 209

Appendix 235

Appendix I. Identified proteins in depression status before treatment 235

Appendix II. Identified proteins in remission status after treatment 254

국문요지 274

Table 2-1. Characteristics of the subjects 98

Table 3-1. Characteristics of the subjects. 133

Table 4-1. Characteristics of the subjects. 169

Table 4-2. List of peptide sequences and MRM transitions selected for each candidate protein. 171

Figure 1-1. Schematic design for research plan 7

Figure 1-2. Epidemiology of major depressive disorder. 27

Figure 1-3. Pathways associated with oxidative stress and inflammatory... 34

Figure 1-4. Activity-dependent brain-derived neurotrophic factor... 38

Figure 1-5. Representation of the effects of the serotoninergic... 45

Figure 1-6. The hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. 50

Figure 1-7. Stress-immune interactions and depression. 54

Figure 1-8. Structure of Q-TOF mass analyzer. 63

Figure 1-9. On-line LC-MS/MS analysis procedure of complex peptide... 65

Figure 1-10. General approaches of label-free quantification in... 70

Figure 1-11. Shotgun isotope labeling method in proteomics. 74

Figure 1-12. Multiple reaction monitoring mass spectrometry (MRM-... 79

Figure 2-1. Experimental strategy of a proteomic approach to identify... 87

Figure 2-2. Proteomic profile of major depressive disorder patients in... 101

Figure 2-3. Identification of differentially expressed proteins in the 5... 104

Figure 2-4. Heat map and principal component analysis of differentially... 107

Figure 2-5. Evaluation of diagnostic accuracy of the candidate... 111

Figure 3-1. Experimental strategy to evaluate effect of major depressive... 135

Figure 3-2. PBMC survival by effect of MDD and MC serum addition. 138

Figure 3-3. PBMC survival by effect of MDD, MC-low and MC-high... 140

Figure 3-4. Classification of differentially expressed proteins in major... 143

Figure 3-5. Process networks and GO processes of differentially... 147

Figure 3-6. Process networks and GO processes of the differentially... 149

Figure 3-7. The top scored 'Role of PKR in stress-induced apoptosis'... 151

Figure 3-8. The second scored 'BAD phosphorylation' pathway... 153

Figure 3-9. The third scored 'NO synthesis and signaling' pathway... 155

Figure 4-1. Confirmation of the identity of proteotypic peptide... 174

Figure 4-2. LC-MS/MS method reproducibility. 176

Figure 4-3. Concentration of 9 proteins measured a MRM assay in MDD... 180

Figure 4-4. Concentration of 9 proteins measured a MRM assay in MDD... 183

Figure 4-5. ROC curves for the 9 proteins in major depressive disorder... 188

Figure 4-6. ROC curves for the 9 proteins in major depressive disorder... 191

Figure 4-7. ROC curves for the 9 proteins in major depressive disorder... 194

Figure 4-8. ROC curves generated from combination of MDD biomarker... 196

Figure 5-1. Development of major depressive disorder diagnosis... 208

초록보기

 우울증은 가장 흔한 정신과적 질환으로, 여러 가지 개인적/사회적 문제를 초래할 수 있다. 우울증의 메커니즘은 명확하게 밝혀지지 않았고, 임상에서 진단 및 예후 예측에 위해 적용할 수 있는 바이오마커는 아직 없다. 그러므로 본 논문에서는 프로테오믹스 기법을 이용하여 혈청 내 우울증 바이오마커를 발굴하고자 하였다.

논문 제 1 장에서는, 이 연구의 이해를 돕기 위한 기초적 내용으로, 우울증과 프로테오믹스 기법에 대한 전반적인 내용을 기술하고 있다.

논문 제 2 장에서는, 동일한 환자의 약물치료 전/후인 우울상태(Depression status)와 관해상태(Remission status)의 혈청 내 단백질 발현변화를 비교하였다. 보다 정확한 바이오마커 후보 단백질을 선별하기 위해서, 환자 개개인의 단백질 발현을 분석하였고, 선별된 단백질들은 효소면역측정법(Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)을 이용하여 검증하였다. 본 실험은 의미있게 발현적 차이를 나타낸 3개의 단백질들을 확인하였고, 우울증 진단에 있어서 개별적인 바이오마커보다 결합을 통한 세트로써의 지표가 더 가치 있음을 제시하였다.

논문 제 3 장에서는, 우울증 발생에 따른 혈청 내 환경변화가 말초혈액세포의 생존에 어떤 영향을 미치는지를 평가하였다. 각기 다른 기분상태의 환자 혹은 정상군으로부터 얻은 혈청이 포함된 환경에서 말초혈액 단핵세포(Peripheral blood mononuclear cell, PBMC)를 배양하였다. 배양된 세포의 생존(Viability), 세포자멸사(Apoptosis), 괴사(Necrosis) 정도를 측정하였고, 세포의 생존에 영향을 미치는 혈청 내 단백질 및 환경 변화를 확인하였다. 본 실험의 결과는 우울증 발생에 따라 혈청 내 유해한 환경 변화가 발생하고, 이는 세포의 생존에 영향을 미칠 수 있음을 제시하였다.

논문 제 4 장에서는, 제 2 장에의 연구결과와 문헌조사를 통해 13 개의 우울증 후보 바이오마커들을 선별하였다. 선별된 단백질들은 다중 반응 모니터링(Multiple reaction monitoring, MRM) 방법을 이용하여 검증하였다. 이중 3 개의 단백질(Platelet basic protein, Plasma kallikrein, CD5 antigenlike)과 이들의 바이오마커 세트가 우울증 진단에 유용하게 사용될 수 있음을 제시하였다.

논문 제 5 장에서는, 이 연구의 결론과 앞으로 진행될 연구에 대한 내용을 다루고 있다.

본 논문에서 확인한 말초 혈액 내 지표들은 우울증의 진단, 치료반응, 그리고 예후 예측에 도움을 줄 수 있으며, 향후 우울증 진단 바이오마커 개발연구에 새로운 관점을 제시할 수 있을 것으로 사료된다.

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  • 논문명/저자명 [TI] :Proteomic approach in depression diagnosis = 프로테오믹스 기법을 이용한 우울증 진단 / Jiyeong Lee
  • 외부기관 원문 발행년도 [PublicationYear] :2015.8
  • 다운로드 가능여부 [DOWN] :Y
  • 발행사항 [PublicationStatement] :대전 : 을지대학교 대학원, 2015.8
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  • 자료실 [DataCenter] :석박사학위논문실(107호)
  • 외부기관 원문 [OuterISDB] :Proteomic approach in depression diagnosis = 프로테오믹스 기법을 이용한 우울증 진단
  • UCI [UCI] :G901:A-0005915539
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  • 제어번호 [CN] :KDMT1201579656
  • 주기사항 [CycleMatter] :

    학위논문(박사) -- 을지대학교 대학원, Dept. of Senior Healthcare, 2015.8. 지도교수: Hee-Gyoo Kang

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  • 학위수여기관 [DegreeOrg] :을지대학교 대학원
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  • 관련자료 [KRMLINK] :
  • 발행년 [PD1] :2015.8
  • 발행자 [Publisher] :을지대학교 대학원
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