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Title Page

Contents

ABSTRACT 11

I. INTRODUCTION 13

II. MATERIALS AND METHODS 16

1. Cell culture and drug treatments 16

2. Analysis of autophagy by confocal microscopy 16

3. RNA extraction and real-time RT-PCR(quantitative PCR) 17

4. Immunoblotting 19

5. Glucose output assay 20

6. BECN1 RNA interference 20

7. Animals 21

8. Oral glucose tolerance, insulin tolerance, and pyruvate tolerance tests 22

9. Plasma glucose, cholesterol, triglyceride, and free fatty acid measurement 22

10. Transmission electron microscopy 22

11. Statistical analysis 23

III. RESULTS 24

1. Statins increase gluconeogenic enzyme expression in HepG2 cells 24

2. Statins induce autophagic flux leading to enhanced expression of gluconeogenic enzymes 28

3. Blockage of autophagic flux attenuates statin's effect on gluconeogenesis 31

4. ATG7 is necessary for statin-induced gluconeogenesis in the liver 34

5. Akt-FoxO1 pathway has no effect on statin induced gluconeogenesis but decrease mTOR phosphorylation 36

6. Statins increase hepatic gluconeogenesis, leading to hepatic insulin resistance in high-fat diet-fed mice 41

7. Statins increase hepatic gluconeogenesis and autophagy in high-fat diet-fed mice 46

IV. DISCUSSION 50

V. CONCLUSION 54

REFERENCES 55

ABSTRACT(IN KOREAN) 60

PUBLICATION LIST 62

List of Tables

Table 1. Primer sequences for qPCR of G6PC, PCK1, GCK, PKLR and ATG7 18

List of Figures

Figure 1. Schematic illustration of glycolysis and gluconeogenesis. Glycolysis is... 24

Figure 2. Insulin inhibits gluconeogenic gene expression and enhances... 25

Figure 3. Statins increase gluconeogenic gene expression in HepG2 cells. HepG2... 26

Figure 4. Statin has no direct effect on glycolytic gene expression in HepG2 cells.... 27

Figure 5. Statins induce autophagic vacuoles in HepG2 cells. HepG2 cells were... 28

Figure 6. Statins increase autophagy flux in HepG2 cell. HepG2 cells were... 29

Figure 7. Stains increase autolysosome formation in HepG2 cells. After... 30

Figure 8. Chloroquine decrease gluconeogenic gene expression and glucose... 31

Figure 9. Bafilomycin A1 decrease gluconeogenic gene expression and glucose... 32

Figure 10. Statin has no effect on gluconeogenic gene expression without... 33

Figure 11. The gluconeogenic effect of statins is attenuated in primary... 35

Figure 12. Glucogenic amino acid, alanine, enhances glucose output of HepG2... 37

Figure 13. Elevated FoxO1 phosphorylation by statins in primary hepatocyte.... 38

Figure 14. Akt phosphorylation was decreased with statin treatment in primary... 39

Figure 15. Down-regulation of mTOR signaling by statin treatment. Insulin... 40

Figure 16. Statin treatment increases body weight of high fat diet fed mice... 41

Figure 17. Fasting blood glucose levels were elevated in statin-treated mice.... 42

Figure 18. Statin treatment impairs insulin and pyruvate tolerance in high-fat... 44

Figure 19. Statins decrease lipid profile in mouse serum. Statin treatments... 45

Figure 20. Gluconeogenic and glycolytic gene expression in mouse liver. Statin... 46

Figure 21. Electron microscopy analysis of autophagosomes in the livers of... 49

초록보기

 스타틴 (3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA [HMG-CoA] 환원효소 억제제) 은 혈중 콜레스테롤을 낮추기 위해 널리 쓰이는 약이지만 최근 제 2형 당뇨병의 발병을 증가시키는 것이 문제가 되고 있다. 그러나 이러한 당뇨병을 일으키는 분자적 기전은 아직 알려져 있지 않다. 우리는 이번 연구를 통해 스타틴이 in vitro와 in vivo 에서 당신생에 관련된 중요한 효소들 (glucose 6-phosphatase; G6Pase 와 phosphoenolpyruvate carboxykinase 1; PEPCK) 의 발현을 증가 시키고 간에서 당생성을 증가 시킨다는 것을 발견하였다. HepG2 세포에 스타틴을 처리 했을 때 autophagy 흐름이 증가 하였다. 또한 HepG2 세포에 lysosome 억제제를 처리하여 autophagy 를 억제한 경우 당신생 효소들의 발현과 당분비가 줄어들었다. 스타틴이 당생성을 증가시키는 작용은 Atg7 (autophagy-related protein 7)과 beclin 1이 없을 경우에는 나타나지 않았고, 이것은 autophagy가 스타틴의 당뇨병 유발 효과에 중요한 역할을 한다는 것을 의미한다. 식이 유발 비만 마우스에게 스타틴을 투여한 경우 마우스의 간에서 autophagic vacuoles 과 당신생 유전자의 발현이 증가하였고, 결국 간에서 당생성이 증가하고 고혈당증이 생기며 인슐린 저항성이 생기게 된다. 종합적으로, 이 결과들은 스타틴의 장기적인 사용이 간에서 autophagy 를 증가시켜 당신생을 증가시키는 것과 연관이 되어 있고, 그 결과 인슐린 저항성이 생긴다는 것을 증명하였다. 이 결과들은 스타틴의 당뇨병을 발병시키는 기전을 인슐린 저항성 측면에서 좀더 잘 이해 할 수 있게 기여할 것이다.

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