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Title Page
Contents
ABSTRACT 8
1. Introduction 10
1.1. Clinical use of methotrexate 10
1.2. Clinical consequence of methotrexate toxicity 11
1.3. Etiology of methotrexate toxicity 11
1.4. Role of MTHFR genotype in methotrexate toxicity 13
1.5. Studies on pharmacogenomic association with methotrexate toxicity 16
1.6. Varying incidence of methotrexate toxicity according to cancer types 18
1.7. Purpose 20
2. Patients and Methods 21
2.1. Patients population 21
2.2. Chemotherapy protocols 22
2.3. Definition of toxicity and delayed elimination 27
2.4. Genotype analysis 30
2.5. Potential drug interaction 31
2.6. Statistical analysis 33
2.7. Ethics committee approval 33
3. Results 35
A. Effect of MTHFR C677T polymorphism 35
3.1. Patient selection 35
3.2. Baseline characteristics 37
3.3. Incidence of methotrexate toxicity 41
3.4. MTHFR C677T polymorphism as risk factor 46
3.5. Post-hoc analysis: C677T heterozygous variant versus homozygous variant genotype 53
B. Effect of specific cancer types 56
3.1. Patient selection 56
3.2. Baseline characteristics 58
3.3. Incidence of methotrexate toxicity 60
3.4. Clinical adjustment upon MTX toxicity 64
3.5. Risk factors in each disease model 66
4. Discussion 70
A. Effect of MTHFR C677T polymorphism 70
4.1. Summary of results 70
4.2. Comparison with previous studies 70
4.3. Post hoc analysis: C677T heterozygous versus homozygous variant 71
4.4. Strength 76
4.5. Limitations 76
B. Effect of specific cancer types 78
4.1. Summary of results 78
4.2. Comparison with previous studies 78
4.3. Strength 80
4.4. Limitations 81
5. Conclusion 82
References 83
국문요지 97
Table 1. Toxicity grade according to CTCAE 28
Table 2. Concomitant medications of interest 32
Table 3. PCNSL patient characteristics (111 patients, 402 cycles) 38
Table 4. Methotrexate related characteristics in 111 PCNSL patients,... 40
Table 5. Incidence of toxicity by cycle in primary CNS lymphoma patients 45
Table 6. Univariate analysis for risk factors in primary CNS lymphoma patients 48
Table 7. Multivariate analysis for risk factors in primary CNS lymphoma patients 52
Table 8. Role of MTHFR C677T polymorphism in primary CNS lymphoma patients 55
Table 9. Patient characteristics 59
Table 10. Toxicities of interest 61
Table 11. Distribution of toxicity by cycle 63
Table 12. Clinical decision on methotrexate in patients experiencing methotrexate toxicity 65
Table 13. Univariate analysis of delayed MTX elimination in the first... 67
Table 14. Univariate analysis of grade 3-4 hepatotoxicity in the first... 69
Figure 1. Chemotherapy scheme for patients with primary CNS... 24
Figure 2. Chemotherapy scheme for patients with osteosarcoma 26
Figure 3. Primary CNS lymphoma patient selection scheme 36
Figure 4. Proportional of patient experienced at least one toxicity... 42
Figure 5. Primary CNS lymphoma patient selection scheme 57
초록보기 더보기
뛰어난 항암 효과에도 불구하고, 독성 발현으로 인하여 용량감량 또는 치료지연이 필요한 경우, 치료 결과에 부정적인 영향을 끼칠 수 있기 때문에 고용량 methotrexate의 사용은 제한적이다. 암종, methotrexate 대사 효소 유전자 다형성 및 leucovorin 구원요법이 methotrexate 독성 발현에 영향을 줄 수 있다는 최근 연구 결과를 토대로, 본 연구에서는 서로 다른 두 분석 군을 정의하여, 한 분석 군에서는 고용량 methotrexate 표준항암요법으로 치료를 시작한 원발성 중추신경계 림프종 환자에서 methotrexate 단일요법 주기 내 발현된 독성 발현률을 methylenetetrahydrofolate reductase gene (MTHFR) C677T 유전자 군별로 나누어 비교하였고, 다른 분석군에서는 원발성 중추신경계 림프종 또는 골육종 환자 중 암종 별 고용량 methotrexate 표준항암요법으로 치료를 시작한 환자에서, methotrexate의 신장 및 간독성 발현률을 암종 별로 구분하여 비교하였다.
서울아산병원의 의무기록 자료를 이용하여, 1993년부터 원발성 중추신경계 림프종 또는 골육종으로 진단받고, 하나의 고용량 methotrexate 표준요법으로 치료받은 총 178 명의 환자를 대상으로 하였다. 이상반응은 CTCAE 4.03(common terminology criteria for adverse events)에 의한 2등급 이상의 신독성, 3등급 이상의 간독성(아스파테이트아미노전이효소의 단독 증가 제외) 및 혈액학적 독성, 치료를 필요로 하는 구강 점막염을 임상적으로 의미 있는 독성으로 간주하였다.
총 111 명의 원발성 중추신경계 림프종 환자에서, 402 주기의 자료 분석한 결과, MTHFR C677T 유전자 다형성은 methotrexate로 인한 혈액학적 독성을 예측할 수 있는 유효한 인자로 확인되었다 [오즈비: 2.30, 95% 신뢰구간:1.164.56, P＝0.0177]. 임상적으로 유의한 신독성은 methotrexate 소실지연(delayed elimination)이 없는 환자에서도 발현되었고, 이는 혈중 methotrexate 농도 외 다른 영향 인자가 존재할 수 있음을 시사한다. Methotrexate로 인한 간독성과 구강점막염은 methotrexate의 혈중농도와는 관계없이 발현되는 양상을 보였다.
총 111 명 (556 주기)의 원발성 중추신경계 림프종 환자와 67 명 (503 주기)의 골육종 환자 간 독성 발현률을 비교한 분석의 경우, 두 암종 군간 기저 크레아티닌 수치에 유의미한 차이가 없으며, 원발성 중추신경계 림프종 환자에서 상대적으로 낮은 용량의 methotrexate가 투여되었음에도 불구하고, 혈중 methotrexate의 농도가 약력학적 유효농도 이하로 감소하는데 소요되는 시간은 원발성 중추신경계 림프종 환자가 골율종 환자보다 길었다 (p＜0.0001). Methotrexate로 인한 신장 독성 발현률은 암종 간 다를 수 있고, 신장 독성발현은 methotrexate의 배설지연과는 관계없이 나타났다.
본 연구 결과는 고용량의 methotrexate 독성 발현 예방을 위하여 유전자 다형성 고려의 필요성에 대한 근거를 제공하고, 혈중 methotrexate 농도 외 다른 인자의 규명이 필요하다는 사실을 밝힌 것에 그 의의가 있다.
원문구축 및 2018년 이후 자료는 524호에서 직접 열람하십시요.
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