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Title Page

Contents

ABSTRACT 5

Abbreviations 7

I. Introduction 9

1. Physiological significance of salt sensation 9

2. Molecular basis of salt sensation 10

3. Cellular and neuronal basis of salt sensation 14

4. Identification and characterization of molecular sensors for gustatory aversion to excessive saltiness in Drosophila 16

II. Materials and Methods 18

1. Fly stocks 18

2. Materials 19

3. Capillary feeder (café) assay 19

4. Extracellular recording from taste sensilla in the labellum 20

5. Statistical analysis 20

III. Results 21

1. Reverse genetic screening for genes associated with the gustatory aversion to excessive saltiness displays that a variety of mutant Drosophila melanogaster robustly avoid ingestion of the high concentration of NaCl in sucrose solution. 21

2. Ir76b is necessary for high-Na+feeding avoidance.(이미지참조) 23

3. Ir76b is required for ingestion aversion to high concentrations of monovalent cations. 26

4. Ir76b is required for the cellular response to concentrated NaCl in the s- bristle gustatory receptor neurons. 27

5. Ir76b-Ga14RB transgene restores NaCl responsiveness in Ir76b-deficient s- bristle GRNs but not L-bristle GRNs.(이미지참조) 29

6. Distinct subsets of L-bristle Ir76b GRNs contribute to NaCl feeding avoidance. 30

IV. Discussion 32

References 38

논문요약 60

Table 1. Fly strains used to obtain experimental groups of flies 58

Figure 1. Taste modalities: salty, sour, sweet, bitter, and umami. 47

Figure 2. Reverse genetic screening for the high-Na+ taste mechanism reveals that Drosophila...(이미지참조) 49

Figure 3. Ir76b is necessary for high-Na+ feeding avoidance.(이미지참조) 51

Figure 4. Ir76b-dependent aversion is specific for high concentrations of monovalent cations. 53

Figure 5. Cellular response to high NaCl concentrations in L- and s-bristle GRNs requires... 54

Figure 6. Ir76b cDNA rescue by Ir76b-Gal4RB restores NaCl sensitivity in s-bristle but not L-...(이미지참조) 55

Figure 7. Comparative feeding analyses using Ir76b-Ga14RB and Ir76b-Ga14 suggests that L-...(이미지참조) 56

Figure 8. Schematic diagram of two taste-coding models for Ir76b-dependent high-salt... 57

초록보기

 지나치게 짠 음식의 섭취를 피하는 행동은 생명체의 항상성 유지에 필수적이다. 과도한 소금 섭취는 체내 이온 균형의 이상을 초래하고 고혈압, 관상 동맥 질환, 신장 장애, 뇌졸중, 위암 등의 질병을 유발하는 것으로 보고되어 있다. 그러나 과도한 짠맛의 감각에 대한 분자 생물학적 작용 기전은 아직 밝혀지지 않은 실정이다. 따라서 본 연구는 회피 반응을 유발하는 수준으로 높은 농도의 짠맛 감각에 필수적인 유전자를 규명하고자 행동 유전학 기법을 사용하여 다양한 유전형의 초파리를 선별하고 탐색하였다. 고염도 감각 수용체로 작용할 가능성이 있는 유전자로서, 저염도 감각 수용체인 ENaC homolog 인 ppk 유전자, 비특이적 Na+ leak 채널인 NALCN 및 TrpA1, 그리고 Na+ 감각 연관성이 보고된 Tmc-1 등을 평가하였으며 대부분의 돌연변이 초파리가 야생형 초파리와 유사한 수준으로 고농도의 NaCl 용액을 강하게 피하는 것으로 나타났다. 탐색 결과, Ir76b 유전자가 초파리의 s 및 L-bristle 미각 신경세포에서 결여되거나 RNAi 에 의해 r76b 의 발현이 저하된 돌연변이 초파리에서 짠맛 섭취 회피 반응이 유의하게 감소하는 것이 관찰되었으며, 이를 통해 Ir76b 가 고농도의 NaCl 에 대한 초파리의 회피 행동에 필수적인 유전자임을 규명하였다. Ir76b 돌연변이 초파리는 고농도의 NaHCO₃ 및 CH₃COONa 에 대한 회피 행동이 NaCl 에 대한 반응과 유사하게 감소하여 Na+이 Ir76b에 의해 감지되어 회피 행동을 유발함을 확인하였다. 또한 카페인, 삼투압에 의한 물리적 자극, 2 가 양이온 등의 자극에 대해 Ir76b 돌연변이 초파리는 야생형과 유사하게 반응하여 Ir76b의 Na+ 특이성을 확인하였으며, Ir76b는 Na+, K+, Li+, Cs+과 같은 1 가 양이온의 고농도 자극에 대한 회피 반응에 필수적인 수용체로 판명되었다. Ir76b 가 결여된 미각 수용체 신경세포들에 초파리의 L-bristle 과 s-bristle 에 위치하는 Ir76b 를 재발현시키자 Ir76b 돌연변이 초파리의 과도한 짠맛에 대한 감각 이상 행동 및 신경세포 반응이 정상적으로 회복되었다. s-bristle 에 위치하는 Ir76b 미각 수용체 신경세포에 대한 재발현시에는 정상 수준으로 회복되지 않았으며 이는 s-bristle 에 존재하는 Ir76b 미각 수용체 신경세포가 고농도의 Na+ 회피 행동을 유발하는데 불충분함을 의미한다. 그러나 s-bristle 및 L-bristle 미각 수용체 신경세포의 Ir76b 발현이 감소하자 짠맛 회피 반응이 유의적으로 저하되었으며, 이는 두 종류의 bristle 에 존재하는 Ir76b 미각 수용체 신경세포가 고농도의 Na+ 회피 행동에 필수적임을 시사한다. 선호하는 짠맛 감각에 대한 Ir76b 의 역할을 주장한 타 그룹의 연구 결과를 수정 및 확장하여, 본 연구 결과는 Ir76b 가 섭취 거부 반응을 유발하는 과도한 짠맛의 주요 감각 수용체임을 새롭게 제시하고 있다. Ir76b 를 통한 초파리의 고염도 회피 기전은 다양한 종의 고염도 감각 기전에 적용되고 ionotropic glutamate receptor 가 과도한 짠맛 감각 수용체로 작용할 가능성을 제시하며, 이는 소금 과다 섭취를 조절하고 짠맛 감각 이상 질환을 치료하는 데 중요한 단서가 될 것으로 사료된다.

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