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표제지
초록
목차
Part 1. 분자모델링을 이용한 항암활성을 갖는 1,3,4-oxadiazin-5(6H)-one 유도체 약물 설계 13
1. 서론 14
2. 본론 17
2.1. 합성 전략 18
2.2. MTT assay를 이용한 화합물의 항암활성 스크리닝 20
2.3. 모델링을 통한 화합물들의 결합 포즈 확인 21
2.4. 새로운 아릴기를 가지는 화합물의 합성 및 모델링 분석 25
3. 결론 28
4. 참고 문헌 29
Part 2. C6 위치의 작용기를 가진 1,3,4-oxadiazin-5(6H)-one 유도체 합성 및 치환기 효과에 대한 연구 34
1. 서론 35
2. 본론 37
2.1. 합성 전략 37
2.2. 치환기가 electron donating group 일 때의 고리화반응 39
2.3. 치환기가 electron withdrawing group일 때의 고리화 반응 45
2.4. 염기를 이용한 Oxadiazinone의 oxadiazolone으로의 전환 47
3. 결론 50
4. 참고문헌 51
SUPPORTING INFORMATION 58
Experimental Section 59
1. General Methods. 59
1.1. Solvents and reagents 59
1.2. Chromatography 59
1.3. Spectra data 59
2. [Part 1] Synthesis of 1~25 61
3. Docking Study Method 83
4. [Part 1] NMR Spectra 84
5. Interaction between IGF1R (3D94, Homo sapiens) and compounds 97
6. [Part 2] Synthesis of 3a~3i 100
7. [Part 2] Synthesis of 4a~4i 106
8. [Part 2] Synthesis of 8 114
9. [Part 2] NMR Spectra 116
10. [Part 2] IR Spectra 135
11. [Part 2] HPLC Trace 141
Abstracts 150
Part 1. 분자모델링을 이용한 항암활성을 갖는 1,3,4-oxadiazin-5(6H)-one 유도체 약물 설계 9
Tab1e 1. 1.3,4-oxadiazin-5(6H)-one의 C6 위치에 도입한 화합물과 대응하는 작용기 19
Table 2. LL-2003과 합성한 화합물들의 Docking 결과 23
Table 3. LL-2003의 C6 페닐기에 다양한 치환기가 도입이 된 1,3,4-oxadiazin-5(6H)-... 25
Table 4. C6 위치에 아릴치환기가 도입이 된 화합물의 IGF1R에 대한 도킹 후 나타난… 26
Part 2. C6 위치의 작용기를 가진 1,3,4-oxadiazin-5(6H)-one 유도체 합성 및 치환기 효과에 대한 연구 9
Table 1. C6 위치에 존재하는 페닐기의 파라자리 치환기가 electron donating group일... 39
Table 2. C6 페닐기의 파라치환기를 electron withdrawing group을 가지고 있는... 45
Table 3. 치환기로써 electron withdrawing group을 보유한 oxadiazinone의... 47
Part 1. 분자모델링을 이용한 항암활성을 갖는 1,3,4-oxadiazin-5(6H)-one 유도체 약물 설계 10
Figure 2. IGF1R의 크리스탈 구조 16
Figure 3. oxadiazinone libraly을 이용하여 C6 위치의 작용기를 도입한 화합물 17
Figure 4. A549와 MCF7에 MTT Assay를 통한 화합물 스크리닝 20
Figure 5. PQIP의 구조: cis-3-[3-(4-methyl-piperazin-l-yl)-cyclobutyl]-1-(2-... 21
Figure 6. IGF1R에 LL-2003과 화합물 1~12의 도킹 결과 22
Figure 7. PDB3D94에 도킹한 후, IGF1R과 화합물들과의 상호작용을 니타내는 아미노산... 24
Figure 8. C6위치에 존재하는 다양한 종류의 aromatic ring을 가지는 화합물의 IGF1R에... 26
Figure 9. PDB3D94에 도킹한 후, IGF1R과 화합물들과의 상호작용을 나타내는 아미노산... 28
Part 2. C6 위치의 작용기를 가진 1,3,4-oxadiazin-5(6H)-one 유도체 합성 및 치환기 효과에 대한 연구 10
Figure 1. IGF-1R(PDB3D94) Sybyl을 통한 LL-2003과 C6페닐기의 파라위치에 치환기... 36
Figure 2. HPLC를 이용한 3a(①)의 4a(②) 전환을 보이는 증거. (a) 4a의 HPLC trace;... 41
Figure 3. UV를 이용한 3a (①)의 4a (②) 전환을 보이는 증거. 같은 농도의 3a (30μM)... 42
Figure 4. ¹H CDCl₃ 300㎒에서 측정한 NMR를 이용한 3a(①)의 4a(②) 전환을 보이는... 43
Figure 5. HPLC와 TLC, NMR trace을 통해 3a가 4a로 전환되는 비율 44
Figure 6. ¹H NMR, CDCl₃ 300㎒. (a), (c), (e)는 치환기로 X ＝ COCH₃ 였을 때,... 46
Figure 7. 4가지 electron withdrawing group을 가지고 있는 anion의 안정성의 상대적인 크기 49
Figure 8. oxadiazinone 4h와 oxadiazolone 5의 X-ray crystal 구조 50
Part 1. 분자모델링을 이용한 항암활성을 갖는 1,3,4-oxadiazin-5(6H)-one 유도체 약물 설계 12
Scheme 1. C6 위치의 여러 작용기를 도입한 1,3,4-oxadiazin-5(6H)-one의 합성방법 18
Part 2. C6 위치의 작용기를 가진 1,3,4-oxadiazin-5(6H)-one 유도체 합성 및 치환기 효과에 대한 연구 12
Scheme 1. 1,3,4-oxadiazin-5(6H)-one의 전체합성과정. 37
Scheme 2. 3a~3i의 염기를 이용한 고리화반응 39
Scheme 3. 치환기로 Methoxy를 가지고 있을 때의 EDC coupling 반응. Coupling 반응... 40
Scheme 4. 치환기로써 electron withdrawing group을 가지고 있을 때 oxadiazinone의... 47
Scheme 5. 1,3,4-oxadiazin-5(6H)-one, 4i의 C6 자리의 페닐기가 떨어져나가면서... 49
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[Part 1]
1,3,4-oxadiazin-5(6H)-one은 N과 O를 포함하는 heterocyclic 골격인 peptide-mimetic 화합물이다. 1,3,4-oxadiazin-5(6H)-one의 N4와 C2 위치의 유도체에 대해 많은 연구가 진행되고 있으며, 항암효과와 신경치료효과를 포함한 생리활성을 가지고 있다고 보고된 바 있다. 최근에 본 실험실에서는 1,3,4-oxadiazin-5(6H)-one의 C6 위치에 작용기를 첨가한 유도체가 항암활성을 나타낸다는 연구를 보고하였다.
본 연구에서는 1,3,4-oxadiazinone 골격의 C6 위치의 작용기에 따른 물질의 생리활성을 파악하는 것을 목표로 하였고, C6 위치에 알킬그룹과 방향족 그룹을 도입한 다양한 1,3,4-oxadiazin-5(6H)-one 유도체를 합성하였다. MTT assay을 이용하여 1,3,4-oxadiazinone의 활성을 스크리닝하고, 분자 모델링을 이용하여 보다 다양한 치환기를 도입한 화합물을 설계하였다. 본 연구에서 탐구한 전략을 통해 N과 O를 포함하는 heterocyclic 골격의 작용기를 확장하여 개선된 활성을 나타내는 새로운 물질을 개발하는 방향을 제시할 수 있을 것이다.
[Part 2]
1,3,4-oxadiazin-5(6H)-one은 N과 O를 포함하는 heterocyclic 골격 화합물로, 항암효과와 신경치료효과가 있다고 보고되었다. 1,3,4-oxadiazin-5(6H)-one의 N4와 C2 위치의 유도체에 대해 많은 연구가 진행되고 있다. 최근에 본 실험실에서는 1,3,4-oxadiazin-5(6H)-one의 C6 위치에 작용기를 첨가한 유도체가 항암활성을 나타낸다는 연구를 보고하였다.
본 연구에서는 1,3,4-oxadiazin-5(6H)-one 골격의 작용기를 확장하는 것을 목표로 하였고, C6 위치에 파라(para)자리가 치환된 페닐기를 보유하는 새로운 1,3,4-oxadiazin-5(6H)-one 유도체를 합성하였다. Arylhydrazide의 EDC 커플링과 염기를 이용한 고리화 반응을 통해 1,3,4-oxadiazin-5(6H)-one 유도체를 높은 수율(50-90%)로 얻을 수 있었다. 고리화 반응은 C6에 위치하는 파라자리에 위치하는 페닐기의 치환기의 전자효과에 따라 영향을 받는 결과를 보였다. 본 연구에서 탐구한 합성 전략은 N과 O를 포함하는 heterocyclic 골격의 작용기를 확장하여 활성을 나타내는 새로운 물질을 개발할 수 있는 다양한 도구로 사용될 것이다.
원문구축 및 2018년 이후 자료는 524호에서 직접 열람하십시요.
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