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Title Page

Contents

Ⅰ. Introduction 8

Ⅱ. Materials and methods 11

1. Study subjects 11

2. HLA-G typing 12

3. Soluble HLA-G and other biomarker measurements 14

4. Statistical analysis 15

5. Ethics statement 16

Ⅲ. Results 17

1. Study subjects 17

2. 3'-UTR polymorphisms 17

3. Coding region polymorphisms 19

4. Concentration of sHLA-G in the study groups 20

5. Diagnostic performance of serum sHLA-G for PCa 21

6. Concentration of sHLA-G according to HLA-G polymorphisms 22

Ⅳ. Discussion 23

References 49

국문초록 57

ABSTRACT 59

List of Tables

Table 1. Nucleotide sequences of the primers used in amplification and direct sequencing of HLA-G 33

Table 2. 3'-Untranslated region haplotypes of HLA-G gene 34

Table 3. Demographics and characteristics of study subjects 35

Table 4. Frequencies and odds ratios of 3'-UTR haplotype of HLA-G in control subjects and those with prostate cancer or benign prostate hyperplasia 36

Table 5. Odds ratio analysis for prostate cancer and benign prostate hyperplasia development according to haplotypes of HLA-G gene 3'-UTR 37

Table 6. Odds ratio analysis for prostate cancer and benign prostate hyperplasia development according to 3'-UTR genotypes of HLA-G 38

Table 7. Odds ratio analysis for prostate cancer and benign prostate hyperplasia development according to 3'-UTR alleles of HLA-G 41

Table 8. Odds ratio analysis for prostate cancer and benign prostate hyperplasia development according to genotypes of HLA-G coding region (exon 2-5) 43

Table 9. Odds ratio analysis for prostate cancer and benign prostate hyperplasia development according to alleles of HLA-G coding region (exon 2-5) 45

Table 10. Area under curve values for each biomarker from receiver operating characteristic curve analysis for discriminating prostate cancer and benign... 46

Table 11. Area under curve values for each biomarker for discriminating prostate cancer and benign prostate hyperplasia in the subjects with borderline... 47

Table 12. Comparison of soluble HLA-G (sHLA-G) levels according to 3'-untranslated region and coding region polymorphic variants of the HLA-G... 48

List of Figures

Figure 1. Serum sHLA-G concentrations in the prostate cancer (PCa), benign prostate hyperplasia (BPH), and normal control groups. The PCa group... 30

Figure 2. Receiver operating characteristic curves of serum sHLA-G, prostatespecific antigen (PSA), prostate health index (PHI), and free/total PSA ratio... 31

Figure 3. Receiver operating characteristic curves for serum sHLA-G, free/total prostatespecific antigen ratio (%free PSA), and prostate health index... 32

초록보기

배경: Human leukocyte antigen-G (HLA-G)는 암 발생 과정의 면역 회피 기전에 관여한다. 이 연구에서는 한국인을 대상으로 전립선암의 발생에 HLA-G 유전자의 3'-UTR 과 exon 부위의 다형성이 미치는 영향에 대해 평가하였다. 또한 soluble HLA-G (sHLA-G)가 전립선암의 암표지자로서의 유용성에 대해 연구하였다.

방법: 전립선암 환자 (N＝76), 전립선비대증 환자 (N＝80), 그리고 정상 대조군 (N＝101)에 대해 HLA-G 유전자의 3'-UTR 과 exon 부위의 직접염기서열분석을 시행하였다. 혈청 sHLA-G 는 ELISA 법을 이용해 측정하였고 비교 표지자로서 prostate-specific antigen (PSA), free/total PSA ratio (%free PSA), 그리고 prostate health index (PHI)를 측정하였다.

결과: 3'-UTR 일배체 중 UTR-4 가 전립선비대증 환자와의 비교에서 전립선암의 연관성이 확인되었다 (오즈비 5.95, 95% 신뢰구간 1.53-23.26, 보정 P ＝ 0.032, non-UTR-4 군과 대조). 그러나 정상 대조군과의 비교에서는 유의미한 결과를 보이지 않았다 (보정 P ＝ 0.071). 유전자형 분석에서 +3003TC 유전자형이 전립선비대증 환자에서 전립선암 발생에 대한 유의미한 위험 인자였지만 (오즈비 11.32, 95% 신뢰구간 2.16-29.40, 보정 P ＝ 0.042, +3003TT 군과 대조), 정상 대조군 환자에서는 그렇지 않았다 (P ＝ 0.053). +3003C 대립유전자는 전립선비대증과 정상 대조군 모두에서 전립선암 발생에 대해 유의미한 오즈비를 보이지 않았다 (보정 P ＝ 0.376 과 0.096). 엑손의 다형성에서는 일배체형, 유전자형, 대립유전자형 수준의 분석 모두에서 유의미한 결과가 없었다. sHLA-G 가 전립선암과 전립선비대증을 구분할 수 있는 능력에 대한 AUC 값은 0.622 였고 이는 PSA (0.834), PHI (0.735), 그리고 %fPSA (0.708)에 비해 낮았다. 전립선암 환자 중 Gleason 점수가 8 이상인 환자들이 7 이하인 환자에 비해 높은 sHLA-G 수치를 보였지만 (중앙값 470.26 U/mL 대 301.56 U/mL, P ＝ 0.043) 다변량 로지스틱 회기 분석에서 sHLA-G 와 Gleason 점수와의 연관성은 보이지 않았다. HLA-G 유전자 다형성과 sHLA-G 수치와의 연관성도 없었다.

결론: HLA-G 유전자의 3'-UTR 과 exon 의 유전자 다형성은 전립선암 발생과 유의미한 연관은 없었다. 더불어 sHLA-G 측정도 기존의 표지자들에 비해 전립선암에 있어 뚜렷한 장점은 확인되지 않았다. 하지만 UTR-4 일배체형과 +3003C 대립유전자의 경우 더 많은 연구대상자를 포함할 경우 유의미한 결과를 얻을 수 있을 것으로 기대된다.

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