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Title Page

Contents

ABBREVIATION LISTS 4

EQUIPMENT LISTS 6

Ⅰ. INTRODUCTION 7

Ⅱ. MATERIALS AND METHODS 10

Ⅱ. 1. Experimental Animals and husbandry. 10

Ⅱ. 2. Test articles. 10

Ⅱ. 3. Groupings and administration. 11

Ⅱ. 4. Observation of clinical signs. 12

Ⅱ. 5. Changes of body weights. 12

Ⅱ. 6. Food consumption measurements 12

Ⅱ. 7. Water consumption measurements 12

Ⅱ. 8. Fecal excretion consumption measurements 12

Ⅱ. 9. Urine excretion consumption measurements 13

Ⅱ. 10. Hematology 13

Ⅱ. 11. Serum biochemistry 13

Ⅱ. 12. Necropsy 14

Ⅱ. 13. Organ Weights 14

Ⅱ. 14. Histopathology 15

Ⅱ. 15. Statistical analyses 16

Ⅲ. RESULTS 17

Ⅲ. 1. Mortalities 17

Ⅲ. 2. Clinical signs 17

Ⅲ. 3. Changes on body weights and gains 17

Ⅲ. 4. Changes on food consumptions 17

Ⅲ. 5. Changes on water consumptions 17

Ⅲ. 6. Changes on fecal excretions 17

Ⅲ. 7. Changes on urine excretions 17

Ⅲ. 8. Changes on the organ weights 18

Ⅲ. 9. Hematology 18

Ⅲ. 10. Serum biochemistry 18

Ⅲ. 11. Necropsy findings 18

Ⅲ. 12. Histopathological findings 18

Ⅲ. 13. MTD, NOAEL and target organs 18

Ⅳ. DISCUSSION 56

Ⅴ. Abstract 59

Ⅵ. REFERENCES 61

Ⅶ. 초록 64

APPENDICES 66

APPENDIX 1. Mortalities and Clinical Signs (Incidences, Individual Data) 66

APPENDIX 2. Body Weight (g, Individual Data) 82

APPENDIX 3. Food Consumptions (g/24 hrs/rat, Individual Data) 102

APPENDIX 4. Water Consumptions (ml/24 hrs/rat, Individual Data) 105

APPENDIX 5. Fecal Excretion (g/24 hrs/rat, Individual Data) 108

APPENDIX 6. Urine Excretion (ml/24 hrs/rat. Individual Data) 111

APPENDIX 7. Absolute Organ Weight (g, Individual Data) 114

APPENDIX 8. Relative Organ Weight (% of body weights, Individual Data) 122

APPENDIX 9. Hematological Values (Individual Data) 130

APPENDIX 10. Serum Biochemistrical Values (Individual Data) 138

APPENDIX 11. Necropsy Findings - Gross Findings (Incidences, Individual Data) 146

APPENDIX 12. Histological Findings - Microscopic Findings (Incidences, Individual Data) 154

ANNEX 1. Animal Specification of SPF/VAF Outbred Crl:CD [Sprague-Dawley] Rats Supplied by OrientBio (Seungnam. Korea) 162

ANNEX 2. Health Monitoring Reports of SPF/VAF Outbred Crl:CD [Sprague-Dawley] Rats Supplied by OrientBio (Seungnam, Korea) 163

ANNEX 3. Certification of Approval of Animal Experiment by the Institutional Animal Care and Use Committee in Daegu Haany University (Gyeongsan, Korea) 164

초록보기

실험목적: 현재 다양한 목적으로 골수 유래 줄기세포의 이식이 수행되고 있으며, 특히 말기 신장 및 간 환자에서 장기 이식이 어려운 경우, 자기 골수 유래 줄기세포를 이식함으로써, 간 및 신장의 재생을 촉진하는 방법이 시도되고 있으며, 이때 자가 골수 유래 줄기세포의 분화 및 분열 촉진을 위해, 사람 재조합 과립백혈구 집락 자극인자 (hrGCSF)를 전 투여하고 있으나, 대략 5~30%환자에서 줄기세포의 증식 또는 혈액으로의 mobilization 이 일어나지 않으며, hrGCSF 의 투여에 의해, 심장 경색, 뇌졸중, 발열, 골통, 비장 종대 (splenomegaly) 및 파열 등 다양한 부작용이 알려져 있고, 특히 고 비용으로 그 사용이 제한되고 있는 실정이다. 따라서 hrGCSF 의 골수유래 줄기세포의 증식 효과를 촉진하거나, 부작용을 경감 시킬 수 있는 새로운 대체 수단이 요구되고 있는 실정이다. 한편 팔물탕은 한의학에서 흔히 사용되는 대표적인 보기약으로, 자궁내막 및 여성 생식 기능 개선 효과가 비교적 잘 알려져 있으며, 항염, 기억력 개선, 항암, 면역 조절, 항피로 및 항 알레르기 효과 역시 보고되어 왔다 (Table 1). 특히 본 연구자 등의 이전 통합의료 (Comprehensive and Integrative Medicine Institute; CIMI, Daegu, Korea)연구 (GCSF-2012 PD, 2013; GCSF-2013-01, 2014)에서, 100 mg/kg 이상의 팔물탕 추출물의 5 분 이내 병용 경구투여는 hrGCSF 에 의한 골수 유래 줄기 세포의 증생과 mobilization 은 현저히 증가시킨 반면, 적색 수질내 단핵세포의 증생에 의한 비장 중량 증가 및 비장 종대 소견은 현저히 억제하였고, 전체적인 과립백혈구의 증생에는 별 다른 영향을 미치지 않는 것으로 관찰되어, 100 mg/kg 이상의 팔물탕 추출물은 hrGCSF 의 골수 유래 줄기세포의 mobilization 효과 증가 및 비장 종대와 같은 부작용 경감에 매우 유용한 새로운 양한방 협진 방법을 제공해 줄 수 있을 것으로 기대된 바 있다. 또한 본 연구자 등의 팔물탕 랫트 단회투여 독성 실험 (CIMI-PMT SDT, 2019)의 결과, 암수 랫트 모두 설치류 투여 한계 용량인 2,000 mg/kg 까지 사망례 및 표적 장기가 관찰되지 않아, 반수 치사량 (LD50) 및 개략적 치사량 (approximate LD)이 암수 모두 2,000 mg/kg 이상으로 관찰되었다 (CIMI-PMT SDT, 2019). 따라서 본 실험에서는 팔물탕의 반복 경구 투여에 따른 최대내성용량 및 최대무독성용량을 기반으로한 장기 반복 투여 독성실험을 자료를 얻기 위해, 랫트 13 주 반복 경구 투여 독성실험을 실시하였다(Table 2) (Fig 1).

실험방법: 본 실험에서는 팔물탕의 랫트 13 주 반복 경구 투여 독성 자료를 얻기 위해 한국식품의약품안전처 고시 제 2015-082 "의약품 등의 독성시험 기준"에 의거하여, 본 연구자 등의 이전 단회 투여 독성 실험 (CIMI-PMT RDT, 2018)에서 암수 모두에서 사망례가 인정되지 않은 설치류 투여 한계 용량인 2,000 mg/kg 을 최고 투여군을 설정하고 공비 2 로 1,000 및 500 mg/kg 투여군을 중간 및 저용량 투여군으로 설정하여 실험을 실시하였다(Table 2) (Fig 1). 팔물탕 2,000, 1,000 및 500 mg/kg 을 매일 1 회씩 91 일간 반복 경구투여하고, 임상증상, 체중변화, 사료 및 음수 섭취량, 분변 및 및 배설량을 가각 측정하였으며, 최종 부검시, 혈액학적 및 혈액생화학적 검사를 실시하였고, 부검소견, 장기중량 및 조직병리학적 변화를 각각 관찰하였다 (Table 2) (Fig 1).

실험동물: SPF/VAF Outbred Crl:CD1[Sprague-Dawley] 암수 랫트를 7 일간 순화 후 군당 암수 각각 5 마리씩, 암수 매체 대조군, 암수 보중익기탕 2,000 mg/kg 91 일 반복 경구투여군, 암수 보중익기탕 1,000 mg/kg 91 일 반복 경구투여군 및 암수 보중익기탕 500 mg/kg 91 일 반복 경구투여군으로 구분하여 실험을 실시하였다 (Table 2) (Fig 1). "본 동물실험은 대구한의대학교 동물실험윤리위원회의 사전 승인 하에 실시하였다 (Approval No. DHU2019-086. August 26, 2019)" (ANNEX 3).

분변 및 및 배설량 - 2 주에 1 회씩 측정 (투여 14, 28, 42, 56, 70, 84 및 90 일 후 24 시간 동안 측정).

혈액학적 검사 - 총백혈구 수, 백혈구 분별계산 (호중구, 임파구, 단핵구, 호산구 및 호염기구%), 적혈구 수, 혈색소 농도, hematocrit, MCV, MCH, MCHC 및 혈소판 수 (Total 13 항목) (Table 3)

혈액생화학적 검사 - ALP, AST, ALT, BUN, glucose, IP, Ca, ALB, CHO, CPK, CRE, T-BIL, total protein, globulin, A/G ratio, TG, LDH, Na, K 및 Cl (20 항목) (Table 4)

장기중량 - 폐, 심장, 가슴샘, 간, 좌측 신장, 좌측 부신, 비장, 좌측 난소, 좌측 고환, 췌장 비장엽, 뇌, 방광, 좌측 부고환, 자궁, 전립샘, 좌측 악하임파절 (16 장기) (Table 2)(Fig 1).

조직병리학적 변화 - 뇌 (소뇌, 대뇌 및 연수), 심장, 가슴샘, 폐, 고환, 부고환-두부, 자궁, 좌측 난소, 좌측 신장, 좌측 부신, 비장, 간 외좌엽, 췌장 비장엽, 소화관 (식도, 분문위, 유문위, 십이지장, 공장, 회장, 맹장, 결장 및 직장), 좌측 악하임파절, 방광, 전립샘 (27 장기) (Table 2)(Fig 1).

결과: 본 실험의 결과, 설치류 투여한계 용량인 2,000 mg/kg 투여군까지, 팔물탕 투여와 관련된 사망례, 임상증상, 체중, 사료 섭취량, 음수량, 분변 및 뇨 배설량, 혈액학적 및 혈액생화학적 변화, 장기중량, 육안부검 및 조직병리학적 소견이 인정되지 않았다 (Table 24). 따라서 팔물탕의 랫트에 대한 13 주 반복 경구 투여 최대내성용량 및 최대무독성용량이 암수 각각 2,000 mg/kg 이상으로 산출되었으며, 특정 임상증상 및 표적 장기 역시 없는 것으로 판단되어, 팔물탕은 매우 안전한 물질로 생각된다 (Table 24).

결론: 팔물탕의 랫트 13 주 반복 경구 투여독성 실험의 결과, 암수 랫트 모두에서 설치류 투여 한계 용량인 2,000 mg/kg 까지 사망례 및 관련 독성 증상이 인정되지 않아, 최대내성용량 및 최대무독성용량 이 각각 2,000 mg/kg 이상으로 판단되며, 특정 임상증상 및 표적 장기 역시 관찰되지 않아, 비교적 안전한 약물로 생각된다 (Table 24).

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