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Title Page

Contents

국문초록 17

Abstract 20

List of Scientific Papers 23

Ⅰ. Introduction 27

1. Overview 27

2. Motivation 30

3. Aim and Objectives 32

4. Thesis Organization 33

Ⅱ. Background 34

1. Supervised Learning Methods 34

2. Self-Supervised Learning Methods 35

3. Unsupervised Learning Methods 37

4. Deep Convolution Neural Network 39

5. Explainable Computer Vision 42

6. Prostate Cancer 44

Ⅲ. Literature Review 47

1. Histopathology Image Classification 47

2. Supervised, Self-supervised, and Unsupervised 50

3. Explainable Computer Vision 56

Ⅳ. Study I-Cluster Analysis of Cell Nuclei in H&E-Stained Histopathological Sections using Supervised-based Machine Learning Approach 58

1. Dataset 58

A. Dataset Description 58

B. Data Preprocessing 59

2. Materials and Methods 62

A. Cell Nuclei Segmentation 63

B. Cluster Analysis using MST Algorithm 64

C. Feature Extraction and Selection 68

D. Machine Learning Classification 69

3. Experimental Results and Discussion 72

4. Conclusions 80

Ⅴ. Study II - Automated Risk stratification and Grading of prOstate histOlogy using Supervised-based Deep Learning Approach 81

1. Dataset 81

A. Dataset Description 81

B. Data Preprocessing 83

2. Materials and Methods 87

A. Self-Supervised and Supervised Learning 88

B. Post Processing 94

3. Experimental Results 97

A. Performance Analysis 97

B. Slide-Level Prediction 101

4. Discussion 105

5. Conclusion 110

Ⅵ. Study III - Histopathological Pattern Analysis in Prostate Cancer Whole Slide Image using Unsupervised-based Deep Learning Approach 111

1. Materials and Methods 111

A. Learning Algorithms 112

B. Network Architecture of BCACNN 115

C. Implementation Details 117

2. Experimental Results 118

A. Results on Internal Dataset - YUSH 119

B. Results on External Dataset - RUMC 122

C. Ablation Experiment 126

3. Discussion and Conclusion 126

Ⅶ. Research Summary and Future Direction 129

1. Research Summary 129

2. Future Direction 132

Ⅷ. Bibliography 133

List of Tables

Table 1. Feature selection based on majority voting. True: Selected features, False: Not selected features, X2: Chi-Square Test, FS: Fisher... 70

Table 2. Comparison of the effectiveness of supervised and unsupervised classification using test and whole datasets, respectively.... 73

Table 3. Assignment of normal tissue, score 3, score 4, and score 5 samples into training and validation datasets. Patch-level dataset... 85

Table 4. Performance breakdown of three-stage binary classification for the internal test dataset (RUMC). 100

Table 5. Performance breakdown of three-stage binary classification for the external test dataset (YUSH). 101

Table 6. Performance breakdown of three-stage binary classification for the external test dataset (HCUV). 101

Table 7. Comparative analysis of the existing methods for automated Gleason scoring and the proposed method. 108

Table 8. Comparative analysis between ResNet-50, EfficientNet-B1, DenseNet-121, and BCACNN on the internal test set. 121

Table 9. Comparative analysis between ResNet-50, EfficientNet-B1, DenseNet-121, and BCACNN on the external test set. 124

Table 10. Ablation experiment to demonstrate the effectiveness of Bi-ConvLSTM and Attention block in our proposed method. 126

List of Figures

Figure 1. The pipeline of supervised learning for image classification. 35

Figure 2. The pipeline of self-supervised learning for image classification. This process consists of two phases, including pretext... 37

Figure 3. The pipeline of clustering-based unsupervised learning for image classification. From the raw unlabeled data, pseudo-labels are... 39

Figure 4. The architecture of CNNs for the classification of cancer images between two classes typically involves the extraction of spatial... 41

Figure 5. The multilevel feature maps in a CNN encompass distinct blocks, each containing unique information essential for classification.... 42

Figure 6. A brief schematic representation of explainable computer vision. 44

Figure 7. The grading and staging of prostate cancer. (a) The Gleason grading system. (b) The tumor staging system 47

Figure 8. Histological observations for each tissue sample of prostate cancer. (a-c) Dataset 1: Gleason score 3, Gleason score 4, and Gleason... 59

Figure 9. Example samples of stain deconvolution. (a) Stain normalized sample. (b) Sample of hematoxylin channel. (c) Sample of eosin channel. 62

Figure 10. Proposed approach for the cluster analysis and AI classification. 63

Figure 11. The entire process for the nuclear segmentation of cancer cells. (a) Sample of hematoxylin channel. (b) HSI color space. (c)... 64

Figure 12. Illustrative examples of MST cluster analysis. (a) An MST based on the minimum distances between vertex coordinates. The red... 65

Figure 13. Flow chart of minimum spanning tree construction. 68

Figure 14. Stacking-based ensemble classification. The data were scaled before training and testing. The ensemble model is optimal for binary... 72

Figure 15. Confusion matrices for both supervised and unsupervised classification. (a,b) The confusion matrices of multiclass and binary... 76

Figure 16. Bar charts dipicting the accuracy scores for unsupervised and supervised classifications. (a) The result for multi-class... 77

Figure 17. The bar graph dipicting the overall performance scores of both supervised and unsupervised classifications. 78

Figure 18. The visualization of intra- and inter-cluster MST cell graphs. (a-c) The intra-cluster MST of grade 3, grade 4, and grade 5,... 79

Figure 19. Representative patches sampled from the RUMC's dataset for patch-level classification (256 × 256 pixels). (a) Normal. (b) Score 3. (c)... 85

Figure 20. Representative patches sampled from the YUHS's dataset for patch-level classification (256 × 256 pixels). (a) Normal. (b) Gleason... 86

Figure 21. Representative patches sampled from the HCUV's dataset for patch-level classification (256 × 256 pixels). (a) Normal. (b) Gleason... 86

Figure 22. Overall pipeline for patch-level classification, risk stratification, and WSI grading. (a) The process of tiling the image from... 88

Figure 23. The entire process of training the model for self-supervised and supervised learning. (A) The process of self-supervised learning,... 90

Figure 24. (a) The overall structure of the proposed pre-trained CNN model. (b) MBConv module. In the SE block, five different types of... 94

Figure 25. Whole slide image scoring of prostate cancer based on the two most common scores. 95

Figure 26. Heuristic approach (rule of thumb) for the computation of primary and secondary scores. 96

Figure 27. The entire process of (a) Gleason scores computation and (b) risk stratification of prostate cancer. 97

Figure 28. Confusion matrices and ROC curves for patch-level prediction in the holistic setting at 90:10 cross-validation. (A) cancer vs.... 98

Figure 29. Confusion matrices and ROC curves for patch-level prediction in the holistic setting at 90:10 cross-validation. (A) cancer vs.... 99

Figure 30. Confusion matrices and ROC curves for patch-level prediction in the holistic setting at 90:10 cross-validation. (A) cancer vs.... 99

Figure 31. Performance comparison among three different datasets for three-stage binary classification. ROC curves for (A) cancer vs. normal;... 100

Figure 32. Slide-level prediction using internal test slides (RUMC). (a) Gleason score: 6. (b) Gleason score: 7. (c) Gleason score: 9. 102

Figure 33. Slide-level prediction using external test slides (YUSH). (a) Gleason score: 6. (b) Gleason score: 9. 103

Figure 34. Slide-level prediction using external test slides (HCUV). (a) Gleason score: 6. (b) Gleason score: 10. 104

Figure 35. Slide-level prediction using external test slides (TTSH). (a) Gleason score: 6. (b) Gleason score: 7. The original slide-level labels for... 105

Figure 36. The weighted average values based on the prediction of Gleason score from RUMC, YUSH, and HCUV datasets. 109

Figure 37. Overview of our proposed pipeline for histopathological analysis of prostate cancer based on unsupervised, self-supervised, and... 112

Figure 38. Overview of our proposed pipeline for histopathological analysis of prostate cancer based on (a) Original image. (b)... 114

Figure 39. General view of our proposed network. 116

Figure 40. Schematic of the proposed attention block. 117

Figure 41. The confusion matrices of multi-class classification for the internal test dataset. (a) Resnet-50. (b) EfficientNet-B1. (c)... 120

Figure 42. The performance evaluation using ROC curves on the internal test dataset. 121

Figure 43. The whole slide image prediction of prostate cancer. (a) Cancer annotated WSI. (b) Prediction of a proposed model - BCACNN.... 122

Figure 44. The confusion matrices of multi-class classification for the external test dataset. (a) Resnet-50. (b) EfficientNet-B1. (c)... 123

Figure 45. The performance evaluation using ROC curves on the external test dataset. 124

Figure 46. The whole slide image prediction of prostate cancer. (a), (b), and (c) Cancer annotated WSIs. (d), (e), and (f) Prediction of a proposed... 125

초록보기

 바이오마커 식별은 전립선암의 조직병리학적 섹션에서 등급 그룹을 구분하는 데 매우 중요하다. 최근 몇 년 동안 조직병리학 분석은 암 병리학에 대한 우리의 이해를 증진시키는 초석으로 부상해왔다. 조직병리학 분석은 다양한 암 유형을 식별하고 특성을 파악하는 데 중요한 도구 역할을 하며, 임상의가 정보에 입각한 치료 결정을 내릴 수 있도록 한다. 급격한 기술 발전과 함께, 특히 인공지능(AI) 분야에서, 조직병리학 분석은 혁신적인 변화를 겪었다. 이제 AI 기반 알고리즘들은 종양 식별 및 분류에 있어 전례 없는 정밀도와 효율성을 제공함으로써 병리학자의 역량을 증대하고 있다.

본 학위논문은 전립선암 조기 진단을 위한 최신의 AI 기법들을 탐색하고 개발하는 것을 목표로 한다. 보다 구체적으로, 본 학위논문에서는 AI 알고리즘을 이용한 전립선암 분류에 관한 다음 3가지 연구를 따른다.

연구 1에서는 세포핵의 클러스터링 분석을 위한 컴퓨터 기반 기법을 도입하고, 전립선암의 등급 그룹을 구분하기 위해 기존(비지도) 및 최신(지도) 인공 지능(AI) 방법을 모두 수행했다. 연구를 위해 전립선과 관련된 두 가지의 구분되는 데이터셋을 수집하였다. 본 연구는 색상 정규화, 세포핵의 영역분할, 관련 특성 선택 및 분류를 위해 cutting-edge 전략을 포함한다. 클러스터들을 식별하고 분열 증식 및 세포핵의 군집 구조를 더 잘 포착하기 위해 최소신장트리(MST) 알고리즘을 구현하였다. 분류를 수행하기 위해 전통적인 K-medoids 클러스터링과 현대의 누적 앙상블 머신러닝 접근법이 수행되었다. 이에 다른 전립선암 등급 간 모델 효용성의 포괄적인 비교를 위해 이진 및 다중 클래스 분류를 포함하였다. 또한 성능 지표의 다양성을 적용한 전통적이고 현대적인 AI 기술의 비교 평가를 수행하였다.

연구 2에서는 전립선암의 기가픽셀 조직병리학 샘플을 분석하는 측면에서 전이 학습의 잠재적 이점을 살펴보았다. 본 연구에서는 전립선암 환자들의 위험 계층화를 분석하고 전이학습에 기반하여 제안된 Efficient Feature Distillation Convolution Neural Network (EFDCNN)을 사용하여 WSI의 자동 등급화를 수행한다. 제안된 모델은 사전학습된 EfficientNet-B2 모델의 커스텀화 버전이고, 우리는 각 feature map의 값들로 정보의 특성 증류를 위해 최대값, 최소값, 평균, 표준편차를 계산하는 특성 증류에 대한 방법을 제안한다. 암의 위험도를 식별하고 종양을 구별하기 위해 정상 대 암, 낮은 점수(3점) 대 높은 점수(4, 5점), 그리고 높은 점수 간 (4점 대 5점)의 3단계 이진 분류를 수행했다. 제안된 EFDCNN모델은 YUSH, HCUV 및 TTSH의 세 가지 외부 데이터셋에 의해 평가되었다.

연구 3에서는 전립선암의 전체 슬라이드 이미지(WSI)에서 조직 구성요소, 즉 세포질 양성 및 암을 예측하기 위해 비지도학습 기법에서부터 지도학습 기법에 이르는 다중 클래스 분류를 수행하는 최신의 시스템을 제안하였다. 먼저 비지도 분류기는 조직 이미지에서 의미 있는 정보를 추출하기 위해 레이블이 지정되지 않은 데이터셋으로부터 학습을 한다. 이를 위해 scale-invariant feature transform (SIFT), Histogram of oriented gradients (HOG), Gray-level co-occurrence matrix(GLCM)과 에지 기반(i.e., Sobel, Roberts, Scharr, and Prewitt) 특성을 사용하여 레이블을 생성하기 위해 어떠한 감독도 없이 수정된 K-means 알고리즘을 사용했다. 나아가, 제안된 모델, Bi-directional ConvLSTM Convolutional Neural Network (BCACNN)은 전립선암 WSI에 있는 영역들을 구분하기 위해 레이블이 없는 데이터에서 대한 자기-지도학습 그리고 비지도 레이블 데이터에 대한 지도학습에 각각 사용되었다.

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