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보고서 초록
요약문
SUMMARY (영문요약문)
CONTENTS (영문목차)
목차
제1장 연구개발과제의 개요 10
가. 연구개발의 목적 10
나. 연구의 필요성 10
다. 연구의 범위 11
제2장 국내외 기술개발 현황 14
제3장 연구개발수행 내용 및 결과 16
1/가. 도파민신경세포에서 칼슘신호의 모델 17
1.1. 카페인은 ER칼슘저장고에서 칼슘을 유리시킨다. 17
1.2. 국소적 칼슘유리는 ER전체 칼슘저장고를 비우지 못한다. 18
1.3. 신경세포 soma와 dendrites의 칼슘신호의 비교 19
1.4. 신경세포 soma와 dendrites에서 서로 다른 칼슘신호가 나타나는 이유 : 서로 연결된 ER 네트워크를 통한 칼슘 이동현상 20
1.5. Photobeaching기법에 의한 ER의 내강 이어짐 증명 22
1.6. 신경세포 ER 모델. 23
2. 도파민 신경세포 흥분성 조절기전 24
2.1. 도파민 신경세포 발화패턴에 glutamate가 미치는 영향 25
2.2. 세포 내 칼슘저장고에 의한 발화 억제기전 28
2.3. 상대적으로 느린 칼슘제거기전에 의한 발화억제기전 30
2.4. 칼슘에 의한 발화억제기전과 막전압 변동 31
2.5. 칼슘억제기전의 발화패턴에 미치는 영향 31
2.6. 세포 내 칼슘과 자발적 활동전압 빈도와의 상관관계 32
2.7. 세포 내 칼슘과 자발적 활동전압 빈도에 전압의존성 칼슘통로가 미치는 영향 34
2.8. 세포 내 칼슘과 자발적 활동전압 빈도에 비선택적 양이온 통로가 미치는 영향 36
2.9. 활동전압이 없는 조용한 신경세포에서의 칼슘유입 통로 37
2.10. 세포 내 칼슘농도변화가 자발적 활동전압을 소멸시키는 기전 38
2.11. 칼슘에 의한 자발적 활동전압조절에 Apamin-sensitive Ca2+-activated K+channels의 역할 39
3. 파킨손씨 병을 야기하는 환경독소 MPTP의 분자세포수준 작용기전 규명 (Disruption of spontaneous firing and cytosolic Ca2+ homeostasis by 1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP+) in midbrain dopamine neurons) 40
3.1. MPTP가 세포 내 칼슘과 자발적 활동전압 빈도에 미치는 영향 41
3.2. 마이토콘드리아 대사억제에 의한 도파민신경세포 칼슘과 활동전압의 변화 41
3.3. 마이토콘드리아 대사억제가 도파민신경세포 내 칼슘에 미치는 영향 42
3.4/3.5. MPP+에 의한 도파민신경세포 내 칼슘증가 기전 43
3.5/3.6. H2O2에 의한 도파민신경세포 내 칼슘증가 44
4. 정리 46
제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 49
(1) 연구개발의 최종목표 50
(2) 연차별 연구개발 목표 및 내용 50
(3) 계획대비 달성도 51
(4) 위 연구목표(총연구기간)에서 중요도 순으로 4-5개 목표 추출 및 가중치 부여 52
제5장 연구개발결과의 활용계획 52
제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 53
제7장 참고문헌 53
평가결과 통보서
Fig. 1.1/그림. 1.1 Fig. 1. Distribution of the endoplasmic reticulum (ER) and Ca2+ release in midbrain dopamin neurons.... 17
Fig. 1.2. Pulsatile low-frequency Ca2+ release from the local dendritic ER does not deplete the Ca2+store in soma.... 18
Fig. 1.3. Different depletion rates of the ER Ca2+ store in soma and dendrites caused by repetitive local caffeine applications.... 19
Fig. 1.4. Different depletion rates of the ER Ca2+ store in soma and dendrites by continuous application of caffeine.... 20
Fig. 1.5. Luminal connectivity of the ER Ca2+ store between soma and dendrites.... 21
Fig. 1.6. Luminal connectivity of the ER Ca2+ store between soma and dendrites.... 22
Fig. 1.7. Photobleaching experiments revealedthat the ER in soma is luminally connected with that in dendrites.... 23
Fig. 1.8. A model of the ER Ca2+pool in a central neuron.... 24
그림. 2.1. The regulation of spontaneous firing in dopamine neurons by glutamate.... 25
그림. 2.2. Typical firing patterns and cytosolic Ca2+ concentrations of dopamine neurons in response to the stimulation of NMDA-, AMPA/kainate-, or metabotropic glutamate receptors.... 26
그림. 2.3. Dose-dependent responses of firing rate and [Ca2+]c rises to glutamate receptor agonists.... 27
그림. 2.4. Inhibition of spontaneous firing by cytosolic Ca2+ concentration elevation.... 28
그림. 2.5. The cytosolic Ca2+-dependent poststimulatory inhibition of spontaneous firing after the application of AMPA or NMDA.... 29
그림. 2.6. Changes in membrane potential and firing rate by glutamate receptors.... 30
그림. 2.7. A burst-pause type of firing evoked with a brief stimulation of NMDA, AMPA/kainite, and metabotropic glutamate receptors.... 31
Fig. 2.8. Relationships between spontaneous firing rate and [Ca2+]c in the midbrain dopamine neurons. In cell-attached configuration spontaneous firings were recorded together with [Ca2+]c.... 33
Fig. 2.9. Relationships between spontaneous firing rate and [Ca2+]c in the midbrain dopamine neurons. To increase firing rate, glutamate from 0.3 uM to 10 uM was applied.... 34
Fig. 2.10. Effects of voltage-operated Ca2+ channels antagonits on the spontaneous firing rate and basal [Ca2+]c in midbrain dopamine neurons.... 35
Fig. 2.11. Effects of voltage-operated Ca2+ channels antagonits, 100 uM cobalt, 100uM cadmium. and 100uM nickel on the spontaneous firing rate and basal [Ca2+]c in midbrain dopamine neurons.... 36
Fig. 2.12. Effects of nonselective cation channels antagonits on the spontaneous firing rate and basal [Ca2+]c in midbrain dopamine neurons.... 37
Fig. 2.13. Effects of nonselective cation channels and voltage operated Ca2+ channels antagonits on basal [Ca2+]c levels in the silenced dopamine neurons with tetrodotoxin (0.5 uM).... 38
Fig. 2.14. Changes in membrane potential and firing rate by nonselective cation channels antagonists.... 39
Fig. 2.15. Effects of apamin-sensitive SK channels on membrane Potential and spontaneous firings in midbrain dopamine neuron.... 40
Fig. 3.1. Changes in firing activity and calcium by MPP+ in midbrain dopamine neurons.... 41
Fig. 3.2. The effect of mitochondria inhibitors on spontaneous firing of dopamine neurons A&B:... 42
Fig. 3.3. ABC: Application of rotenone, FCCP, or oligomycin led to a rise in [Ca2+]c. D: Relative changes in [Ca2+]c rises at the end of chemical treatment.... 43
Fig. 3.4/3.5. Pretreatment with DPI, a NADPH oxidase inhibitor, blocked the effect of MPP+ on firing.... 44
Fig. 3.5/3.6. Ca2+ increase pathways by MPP+ in dopamine neurons. Pretreatment with nonselective cation channel antagonists suppressed the effect of MPP+ on cytosolic Ca2+. 45
Fig. 3.6. Hydrogen peroxide arises from a significant increase in frequency of the firing.... 45
Fig. 4.1. Calcium signaling and distribution of ER in a neuron.... 46
Fig. 4.2. The ER makes close contact with various organelles and the cell membrane.... 47
Fig. 4.3. Cytosolic Ca2+ signaling events and ER [Ca2+] changes in a neuron.... 48
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I. 제목
도파민 신경세포의 칼슘신호와 흥분성 조절 기전 연구
II. 연구개발의 목적 및 필요성
도파민신경세포의 기능이상은 운동, 학습, 감정, 인지 장애와 같은 다양한 질환군으로 나타난다. 자발적으로 활동전압이 발생하는 도파민신경세포는 다양한 신경전달물질과 호르몬, 외부인자에 반응하여 특징적인 발화 빈도 및 패턴 변화를 보인다. 신경세포에서의 칼슘신호는 흥분성조절, 분화, 성장, 사멸 등 다양한 기전에 관여하지만, 도파민신경세포에서의 칼슘신호전달계의 특징 및 역할에 관한 연구는 일천하다. 도파민 신경세포의 흥분성 변화(발화빈도 항진 및 감소, 패턴변화)를 조절하는 기전은 칼슘신호와 밀접하게 연관되어 있을 것으로 추정되므로, 도파민신경세포의 기능제어 및 약리작용의 주 타킷이 될 가능성이 매우 높다. 따라서 도파민신경세포에서의 칼슘신호의 특징, 구성, 측정 및 제어 방법을 개발 적용하여 도파민신경세포에서 칼슘신호의 구성과 역할을 생리, 병리적차원에서 규명하는 것은 매우 중요하다고 사료된다.
III. 연구개발의 내용 및 범위
가. 도파민신경세포의 칼슘신호를 구성하는 요소들을 체계적으로 파악하여 모델 제시
나. 도파민신경세포 칼슘신호의 특수성과 도파민 신경세포 흥분성 조절과의 관련기전 규명
다. 도파민신경세포의 칼슘신호 및 흥분성 조절 인자 및 제어타킷 제시
라. 파킨손 유 신경독소의 도파민 신경세포 손상기전 규명
IV. 연구개발결과
가. 세포내 칼슘이미징과 세포칼슘저장고 이미징기법을 사용하여, 도파민 신경세포에서 칼슘저장고는 내강으로 이어져있고, 칼슘이 자유롭게 확산하는 기능일체형 모델을 갖고 있음을 규명하였음
나. 도파민신경세포에서 세포질 칼슘증가는 세포 흥분성을 감소시키며, 각각의 글루탐산수용체는 시간적으로 다른 칼슘신호를 발생시켜 서로 다른 흥분성상태률 발생함을 발견함
다. 도파민신경세포는 자발적으로 활동전압이 발생하는 자율성 세포로 칼슘투과성 비선택성 이온통로가 자율성에 상당한 기여를 하며, 기능에 중요한 역할을 항을 발견함
라, 도파민신경세포에서 파킨손씨병시 초기단계에서 과도한 칼슘축적이 원인이 될 가능성이 많으며 비선택성 이온통로가 중요한 역할을 할 것을 시사하는 결과를 얻음
V. 연구개발결과의 활용계획
가. 도파민신경세포를 포함한 신경세포의 흥분성을 분석하고 이해하는 기반을 확립하여 향후 기전연구 및 치료기전개발에 기반을 제공함
나. 도파민신경세포에서 칼슘신호제어를 통해 도파민신경세포관련질환인 Parkinson 병, 정신분열증, 학습장애, 약물중독의 치료 기법개발에 응용함
원문구축 및 2018년 이후 자료는 524호에서 직접 열람하십시요.
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