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보고서 초록
요약문
SUMMARY
CONTENTS
목차[원본불량]
제1장 연구개발과제의 개요(제목없음) 9
가. 연구개발의 배경 9
(1) NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptor 11
(2) AMPA 12
(3) Kainate receptor 12
제2장 국내외 기술개발 현황(제목없음) 14
가. 국외 현황 14
나/가. 국내 현황 14
제3장 연구개발수행 내용 및 결과(제목없음) 18
(1) NpGluR0 ligand binding (LB) core 도메인의 구조분석 연구 18
(2) Shank PDZ와 βPIX leucine zipper 도메인 복합체 구조분석 연구 24
(3) 칼슘의존성 K channel의 leucine zipper 도메인에 대한 구조 분석 28
(4) 본 과제 수행 결과로는 다음 SCI 논문이 발표되었다. 31
제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 32
세부과제별 및 연차별로 작성 32
연구개발 목표의 달성도 33
관련 분야의 기술발전에 대한 기여도 34
(1) 연구개발의 최종목표 35
(2) 연차별 연구개발 목표 및 내용 35
(3) 계획대비 달성도 36
제5장 연구개발결과의 활용계획 38
제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 39
제7장 참고문헌 40
[첨부자료] 42
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I. 제목
후시냅스 이온투과성 글루타민산 수용체의 구조규명 및 활성조절물질 개발
II. 연구개발의 목적 및 필요성
뇌에서의 학습과 기억이 형성되는 메커니즘에서 새로운 시냅스의 형성과 만들어진 시냅스에서의 LTP (Long-term Potentiation)가 중요하다. 지속적이고 강한 자극은 새로운 시냅스 형성과 LTP를 유도하는데, 이때 여러 가지 Glutamate receptor들이 관여하게 된다. 시냅스 신경신호전달 시스템에서 중요한 역할을 수행하는 시냅스 후막 이온투과성 글루타민산 수용체들 (NMDA 수용체, AMPA 수용체 및 Kainate 수용체)의 구조를 규명하고, 삼차원구조 정보를 활용한 in silico 스크리닝을 통하여 수용체들의 활성조절물질을 개발한다.
III. 연구개발의 내용 및 범위
▷ 본 연구과제에서 연구 대상으로 하는 단백질은 다음과 같다.
- NMDA 수용체 (NR1, NR2A, NR2B, NR2C 및 NR2D)
- AMPA 수용체 (GLR1, GLR2, GLR3 및 GLR4)
- Kainate 수용체 (KA1, KA2, GLR5, GLR6 및 GLR7)
- Glutamate receptor의 bacteria homologue 단백질 (NpGluR0)
IV. 연구개발결과
- NpGluR0 core 도메인에 대해 2.2 Å 해상도의 X-선 삼차구조를 규명함 (Rfree=26.0%, Rwork=20.6%)
- Shank PDZ 도메인과 BPIX leucine zipper 도메인의 복합체에 대해 2.8 Å 해상도의 X-선 삼차구조를 규명함 (Rfree=29.8%, Rwork=26.4%)
- 칼슘의존성 K channel의 leucine zipper 도메인에 대해 2.1 Å 해상도의 X-선 삼차구조를 규명함 (Rfree=21.0%, Rwork=27.8%)
V. 연구개발결과의 활용계획
가) 지금까지는 뇌질환 관련 신약개발의 타겟으로 glutamate receptor 중에 특히 NMDA receptor의 리간드 결합부위 중심으로 연구가 되어 오고 있지만 이들 신약 후보 물질들은 심각한 side effect 때문에 대부분 실패하였고, 이제는 리간드 결합부위가 아닌 subunit 간의 interaction 부위에 결합하는 신약 후보 물질을 찾고자 하는 시도를 하고 있다. 본 연구결과에 의해 규명된 새로운 상호작용 부위는 glutamate receptor의 기능 규명뿐만 아니라, 뇌질환 관련 신약 개발의 타겟으로 활용가능성이 크다.
나) 본 연구 결과로 얻어진 단백질들의 구조정보는 전 세계인이 공유하는 Protein Data Bank 에 등록되어져서 전 세계의 과학자와 의사들이 이 정보를 활용해서 질병치료를 위한 신약개발 등에 이용할 것이다.
다) 본 연구 성과로 얻어지는 시냅스 수용체 단백질들의 구조는 신경 신호전달 메커니즘 규명에 활용될 것이며, 시냅스 후막의 구조변화를 단백질 수준에서 이해할 수 있고 나아가 시냅스의 가소성을 분자수준에서 이해하여 기억과 학습에 대한 생물학적 메커니즘 규명에 활용될 것이다.
라) 시냅스의 구성 단백질의 네트워크 및 신호전달 메커니즘이 밝혀지면, 기억 및 학습 등의 부진 치료 및 향상을 위한 사업화가 가능할 것이다.
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