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보고서 요약서
요약문
SUMMARY
CONTENTS
목차
제1장 연구개발과제의 개요 10
제1절. 연구개발의 배경 10
제2절. 연구개발의 필요성 10
1. 경제적 산업적 측면 10
2. 사회·문화적측면 11
제3절. 연구의 범위 12
제2장 국내외 기술개발 현황 13
제1절. 국내외 연구센터연구개발의 내용 13
제2절. 향후 전망 및 연구결과의 응용 가능성 13
1. 향후 전망 13
2. 연구결과의 응용 가능성 14
제3장 연구개발수행 내용 및 결과 15
제1절. Adipokine에 의한 TORC2 및 CRE-luc 제어 연구 15
1. Adiponectin/AMPK에 의한 gluconeogenic gene의 발현 변화 (일차간세포주) 15
2. Adiponectin 및 resistin 주입에 따른 혈당 변화 및 CRE-luc의 활성 변화 연구 15
제2절. AMPK/SIK에 의한 SREBP-1c 조절 기작 연구 17
1. AMPK/SIK에 의한 SREBP-1c 조절의 분자적 기작- 인산화 자리 도출 17
2. Mutant SREBP-1c에 의한 지방대사 조절 - SIK에 의한 조절을 in vivo에서 확인 17
제3절. NR0B1 및 NR0B2에 의한 hepatic glucose production 조절 19
1. NR0B1 및 NR0B2에 의한 glucose production 조절 19
2. NR0B2에 의한 TORC2 조절 19
제4절. SIK target 유전자에 의한 insulin 신호전달체계 조절 연구 21
1. TORC2 및 SIK에 의한 LIPIN1 전사조절 검증 - 인슐린 저항성과의 연관성 21
2. LIPIN1 knockdown에 따른 혈당감소 및 인슐린저항성 개선 확인 21
제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 24
제1절. 연구개발의 최종목표 24
제2절. 연차별 연구개발 목표 및 내용 24
제3절. 계획대비 달성도(선정시 제시된 연구목표) 25
제4절. 위 연구목표(총연구기간)에서 중요도 순으로 4-5개 목표 추출 및 가중치 부여 26
1. Adipokine에 의한 간에서의 TORC2 및 CRE-luc 제어 연구(동물) 관련 논문 26
2. AMPK에 의한 SREBP-1c 조절 기작 연구 관련 논문 26
3. NR0B1 및 NR0B2에 의한 hepatic glucose production 조절 관련 논문 26
4. NR0B에 의해 조절되는 promoter 연구 및 in vivo imaging을 통한 확인 관련 논문 26
5. SIK target 유전자에 의한 insulin 신호전달체계 조절 연구 26
제5장 연구개발결과의 활용계획 27
제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 28
제1절. glucose metabolism과 전사조절 28
1. TORC2의 조절과 당대사 제어 28
2. Orphan nuclear receptor (NR0B1, NR0B2)에 의한 당대사 제어 28
제2절. fat metabolism과 전사조절 29
1. SIK의 기능 및 대사관련조절 기능 29
2. 간에서의 lipogenesis 및 그 전사조절인자의 연관성 29
제7장 참고문헌 30
초록보기 더보기
I. 제목
LKB1및 그 하위 kinase에 의한 간내의 차별적 글루코스 및 지방대사 조절
II. 연구개발의 목적 및 필요성
Tumor suppressor로서 처음 발견되었던 LKB1은 최근 AMPK 및 SIK kinase들의 상위 kinase로서 metabolic pathway에서의 중요성이 한층 강조됨. 특히 본연구진은 제2형 당뇨병의 치료제로 사용되는 metformin이 LKB1의 활성조절을 통하여 당조절에 효과가 있다는 논문을 발표함으로써 제2형 당뇨병을 포함한 대사증후군에서의 이 kinase의 중요한 역할에 대해 밝힌바 있음. 본 연구에서 LKB1 및 그 하위 kinase인 AMPK 및 SIK kinase이 간내에서 glucose 및 fat metabolism을 조절하는 분자적 기작을 밝히고자 함.
III. 연구개발의 내용 및 범위
1. Adiponectin 및 TZD에 의한 LKB1과 그 하위 kinase 조절에 따른 glucose metabolism의 조절 기전 규명
2. SIK kinase에 의한 지방대사의 전사조절에 관여하는 전사조절인자 확인 및 그 제어 기전 규명
3. SIK kinase의 신규타겟발굴 및 그에 따른 에너지대사 조절 기전 규명
4. 에너지대사 조절 및 그에 따른 대사질환제어물질 개발연구의 새로운 동물실험 모델 제시
IV. 연구개발결과
1. AMPK의 활성을 조절하는 adiponectin 및 TZD가 TORC2의 인산화를 직접 제어하는 기전을 밝힘에 따라서, TORC2의 조절이 실제 간에서의 당생성제어의 중요 기전임을 밝혔음.
2. SIK에 의한 SREBP-1c의 인산화조절에 따른 간에서의 지방생성제어가 일어나는 분자적 기전을 밝힘에 따라서, 비알콜성지방간의 제어에 SIK의 기능활용 가능성을 제시하였음.
3. SIK에 의해 전사가 제어되는 LIPIN1이 간에서의 인슐린 저항성 발병의 주요 원인임을 밝힘에 따라서, SIK의 활성화에 따른 인슐린 저항성 개선의 기전을 제시하였음.
4. SIK에 의해 전사가 활성화되는 SHP 및 DAX-1이 실제로 in vivo에서 혈당억제 효과가 있음을 밝힘에 따라서, 신개념의 혈당억제제 개발의 분자적 타겟을 제시하였음.
5. In vivo imaging을 이용하여 이 타겟들을 실시간으로 제어하는 물질들의 기능성의 생체내에서의 확인 및 검증을 할 수 있는 방법을 제시하였음.
V. 연구개발결과의 활용계획
LKB1의 하위 kinase들인 AMPK와 SIK kinase들의 molecular target을 밝힘으로써, glucose 및 fat metabolism의 조절 기작을 전사수준에서 밝혔음. 이에 따라 당뇨병 및 이의 원인적 질환인 지방 축적에 의한 인슐린 저항성을 억제 및 치료할 수 있는 효과적인 타겟을 제시한 것으로 사료됨. 특히, in vivo imaging을 이용하여 이 타겟들을 실시간으로 제어하는 물질들의 기능성의 생체내에서의 확인 및 검증을 할 수 있는 방법을 제시할 것으로 기대됨.
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