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SUMMARY
CONTENTS
목차
제1장 연구개발과제의 개요 18
제1절 개발경위 19
제2절 기술개발(제품)의 중요성 및 전망 22
제2장 국내외 기술개발 현황 24
제3장 연구개발수행 내용 및 결과 29
제1절 황토국화 추출물의 생물학적 활성규명 29
제2절 황토국화 시제품의 생물학적 활성규명 48
제3절 황토국화 추출물의 성분분석 연구 55
제4절 황토국화 추출물의 생산공정 표준화 및 제제화 연구 65
제5절 황토국화 추출물 및 시제품의 독성 전임상 80
제6절 황토국화 추출물 적용제품의 효력(간이임상) 104
제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 130
제5장 연구개발결과의 활용계획 131
제6장 참고문헌 144
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I. 제목
황토국화를 이용한 아토피 치료용 기능성 화장품의 개발
II. 연구개발의 목적 및 필요성
1) 아토피성 피부질환의 확대
○ 현대사회는 산업화로 지구환경에 급격한 변화가 초래되어 사람의 건강에 심각한 영향을 미치게 됨. 그 결과 각종 만성 및 난치성 질환이 급속히 증가하고 있으며 사람의 몸을 둘러싸고 있는 피부에도 여러 질환들이 유발되고 있음.
○ 아토피성 피부염은 원인을 알기 어렵고 따라서 치료가 힘든 난치성 질환임. 흔히 태열이라고 부르는 유아습진으로 시작하여 나이가 들면서 증상이 대체로 호전되나 최근에는 성인기까지 중증의 피부염이 지속되고 있으며 그 수가 폭증하고 있음
○ 아토피피부염은 천식, 비염과 함께 지난 수십년 동안 증가하고 있으며 2000년 발표된 오레곤주의 학생들을 대상으로 조사한 결과는 17%가 앓고 있고 2003년 발표에 따르면 핀란드의 다섯 살까지 아기에서 16%가 아토피피부염을 앓고 있음
○ 우리나라의 아토피 환자수가 최근들어 급증하고 있는 점과 이미 선진화, 공업화가 일찍 진행된 일본의 경우 아토피 환자수가 1000 만 명에 육박하고 있다는 점, 미국의 경우 과거 30년동안 30% 이상 증가해 전 인구의 5~12%가 이 질병을 앓고 있다는 점을 볼때 환경적인 요인이 가장 큰 것으로 예상됨
○ 아토피성 피부염은 심한 가려움증 때문에 집중력이 떨어져 학습 장애 및 작업 능률의 저하를 초래하고 경우에 따라서는 불면증을 비롯한 정서 및 성격 장애를 유발하기도 함.
○ 색소침착이 동반되는 습진성 피부 병변이 주요 증상인 아토피 피부염은 정상적인 대인관계나 사회활동에 지장을 줄 수 있고 건조하고 민감한 피부 때문에 직업 선택에도 제한요인이 되어 매우 심각한 사회적 문제를 야기 하고 있음
○ 이 질환에 대한 확실한 원인 규명이나 만족할 만한 치료방법이 없는 상황이며 지금까지의 치료방법으로는 대체적으로 피부수분을 유지시켜주기 위한 방법, 면역계의 염증반응을 조절하기 위한 스테로이드 호르몬제제의 사용, 피부자극제, 알레르겐, 감염성균 등의 악성인자를 제거하는 방법 등이 적절히 병용되어 왔음. 이러한 치료법은 가벼운 환자의 경우는 어느정도 효과를 나타내지만, 중증의 환자의 경우는 제대로 치료가 되지 않으며 스테로이드 제제와 같은 치료약제는 과용 및 오용에 의한 심한 부작용이 나타날 수도 있슴.
2) 황토국화의 아토피성 질환 유효 천연물로의 개발가능성
○ 주관기관인 성균관대학교 생약학연구실에서는 수백여종의 천연식물로부터 S.aureus, P. ovale 등의 염증성 세균을 억제하는 추출물을 검색하여 인체 혈액으로부터 분리, 배양된 림프구 생장조절을 통한 면역조절 가능성을 시험적으로 확인 및 세포내 free radical 생성억제를 통하여 NF-kB 활성억제 가능성 등 아토피 질환 치료에 필수적인 작용기전을 확인하여 제품개발의 성공 가능성이 매우 높은 수십여종의 천연추출물을 보유하였슴.
○ 황토국화는 본 연구의 참여기업인 국화향산업에서 확보한 서해안 지역 40여만평 규모의 황토지역에서 재배하고 있는 식용국화(Chrysanthemum morifollum Ramat)로 잎, 줄기, 꽃, 뿌리가 식용가능하며 10~11월에 가지 끝에 노란 꽃이 피어 꽃은 약재, 향료 및 국화주를 만드는데 쓰임. 본연구는 참여기업을 통하여 안정된 원물의 공급이 확보되었음.
○ 황토국화는 아토피의 원인이되는 스트레스 및 염증작용에 유효한 연구 결과로 아토피 질환에 효능을 가지는 화장품 원료로의 개발가능성이 있을것으로 사료됨.
○ 황토국화는 체내 육체적, 사회심리적 스트레스에 의해 증가되는 Corticosteron을 감소시켜주고 신경전달물질인 Noradrenaline을 증가 시키며 Noraderenaline의 대사산물인 MHPG-SO4의 감소효과를 가져와 유효한 항스트레스 효과를 나타냄(생명과학회지, 9권, 5호, 604~611, 1999)
○ 황토국화의 Hemistepsin B, cumambrin B, tullpinolide, costunolide 성분 등은 미생물 감염에 대한 숙주의 방어화 항상성 유지에 역할을 하는 대식세포에 있어서 전염증인자(proinflammatory mediator)인 NO(nitric oxide) 생성량을 감소시킴(생약학회지, 30(1), 74~78, 1999).
III. 연구개발 내용 및 범위
본 연구는 식용국화(감국, 본 연구에서 황토국화로 명명)으로부터 아토피 치료 활성을 지닌 황토국화 추출물을 개발하고자 피부 면역 활성 효능을 규명하기 위한 유효성 시험 및 안전성을 확인하기 위한 독성시험을 실시하였고, 유효성과 안전성을 확인한 후 이를 응용한 시제품을 제작하였다. 이를 위하여 시제품 제작 시 고품질의 황토국화 추출물 생산을 위한 각 연구 및 생산단계별로 기능성 및 기초 독성을 check하였고, 시제품을 대상으로 한 화장품원료 등재 시험(독성/문헌자료)을 실시하였으며, 응용제품을 대상으로 하여 기능성 화장품 등록시험을 실시(기능성, 독성, 문헌자료)하였다. 또한 특허보완과 국제 특허출원을 위한 기능성 연구보완 및 특허청구 범위를 확대하였고 황토국화 추출물의 성분을 분석 및 규명하고, 유효 성분, 지표성분을 확인하고 이에 대한 아토피 치료 효과의 임상을 실시하였다. 본 연구의 결과물을 사업화하기 위하여 국제 화장품 원료 규격집 등재를 위한 독성 및 기능성 시험을 보완하였고, 각종 학회 등 전시회 출품을 위한 문헌 및 조사연구를 병행하였으며, 생산시설 확충 및 고품질의 황토국화 추출물 생산을 위한 생산단계 별 기능성/독성 연구를 진행하였다.
IV. 연구개발 결과 및 활용에 대한 건의
1. 황토국화 추출물의 생물학적 활성규명
연구에 사용된 국화를 명확히 하기 위하여 국화 ITS 부위의 염기서열분석결과를 바이오스템으로부터 수령하여 alignment를 수행한 결과 Chrysonthemum vestitum (100%), Chrysanthemum lavandulifolium (100%), Chryasnthemum x morifolium (99%)로 나타났다. 따라서, 시험에 사용된 황토국화는 Chrysanthemum vestitum 으로 식품 및 화장품 원료로의 사용에 적합하였다.
(1) 항산화 작용 및 면역세포 탈과립화 억제
황토국화의 생물학적 활성 및 유효성분을 규명하기 위하여 면역세포 탈과립화 억제 평가 결과 hexane층에서 매우 우수하였고, ORAC측정법을 통하여 항산화 활성을 평가한 결과 EA층에서 가장 우수한 활성이 나타났다.
(2) 면역세포 탈과립화 억제를 통한 항알러지 효과
hexane층에서 면역세포 탈과립화 억제 및 systemic anaphylaxis 시험결과 매우 우수한 효과가 나타났다(93% 억제율). 그러나, hexane층에서 유효성성분 분리시 유효 성분의 활성이 나타나지 않아, 항산화 및 면역세포 탈과립화 억제 (63%)가 우수한 EA층으로부터 지표성분을 분리하였다.
(3) EA층으로부터 소분획을 실시하여 이 중 가장 우수한 활성이 나타난 E1 소분획으로부터 amyrin성분을 분리하였다. amyrin성분은 항산화 활성이 우수하여 alpha-amyrin, beta-amyrin과 함께 지표성분으로 설정하여 표준추출공정을 개발하였다.
(4) IgE 억제를 통한 피부 알러지 보호
IgE 생성억제를 측정하기 위하여 비만세포 (RBL2HB)에 황토국화 추출물을 첨가한 결과 세포탈과립화가 억제됨을 확인하였다. 국화 꽃 추출물 EA층, 125ug/ml에서 약 61% 억제, 줄기 추출물 Hexane층 125ug/ml에서 약 93% 억제 효과를 나타냄. 따라서 hexane층이 면역세포 탈과립화억제효과, EA 층에서 항산화효과가 있었다. 따라서 황토국화 추출물에 함유되어 있는 성분은 비극성 화합물일 것으로 추정되며 약 93%의 탈과립화 억제효과가 나타났다.
(5) Systemic anaphylaxis 억제 효과
Mouse model에서 anaphylaxis를 유발한 쥐에 황토국화 추출물을 복강주사하였을 때 anaphylaxis가 억제됨을 확인하였으며, 혈청에서도 histamine 분비가 억제됨을 확인하였다.
2. 황토국화 추출물의 생산공정 연구
(1) 황토국화 추출물 생산공정 연구
황토국화의 활성 연구 결과로부터 아토피의 유효성을 확인하여 이를 근거로 황토국화로부터 아토피에 효과가 있는 유효 추출물을 최대한 추출하였다. 그 방법으로 황토국화의 건조전 생줄기를 스팀으로 증류하여 1차적으로 오일을 추출분리하고 또한 오일과 함께 증류된 에센셜오일이 함유된 증류수 및 잔사를 추출한 추출물을 생산하는 공정을 설정하였다. 또한 황토국화를 건조와 생초로 나누어 증류 추출공정을 적용하여 에센셜오일, 에센셜오일을 함유하는 증류수, 황토국화 추출물의 생산 수율을 비교한 결과 건초 100kg에서는 에센셜오일이 증류되지 않았으며, 증류수에서도 에센셜오일이 함유되지 않았으며, 추출물의 성상 및 추출 수율도 150kg으로 매우 차이가 있었다.
(2) 최적 생산공정
따라서 생초 황토국화 100kg으로 스팀 증류법을 이용하여 에센스 오일 200ml, 에센셜오일을 함유하는 증류수 190kg을 얻었으며, 또한 잔사를 추출한 추출물을 220kg을 추출하였다. 따라서, 본 생산을 통하여 최종적으로 에센스 오일, 황토국화 추출물, 황토국화 증류수를 생산할 수 있었으며, 이를 specification을 설정하고 표준 규격화를 하였다.
3. 국화로부터 아토피 화장품 개발 및 효력/독성 전임상
(1) 국화추출물 및 시제품의 단회 투여 독성 평가
본 시험에서 시험물질 투여와 관련된 어떠한 독성 증상도 관찰되지 않았으며 LD50값은 50ml/kg을 훨씬 상회할 것으로 생각되었다. 이상의 결과에서 황토국화 추출물 및 시제품은 수컷 마우스에 의한 경구투여를 통한 단회 투여 독성시험에서 안전한 물질인 것으로 판단되었으며, 따라서 식품 및 화장품 소재로의 이용에 적합할 것으로 사료된다.
(2) 안점막 시험
안검사에 있어서는 시험물질 투여 후 1, 24, 48, 72, 96 시간 및 7일째에 관찰을 실시하였는데, 모든 동물에서 투여 후 7일째까지 각막, 홍채, 결막에서 모두 이상소견이 전혀 관찰되지 않았다.
(3) 국소독성 시험
시험물질인 국화추출물을 New Zealand White계 토끼 등 피부의 찰과·비찰과부위에 경피도포한 결과, 시험물질에 기인한 일반증상의 변화는 관찰되지 않았으며 사망동물도 없었다. 또한, 시험물질 적용 후 7일째에는 홍반과 가피형성정도가 대체적으로 뚜렷한 회복 경향을 나타내었으며 찰과와 비찰과 피부 모두에서 부종은 관찰되지 않았다.
(4) 면역세포 탈과립화 억제 평가결과, hexane층에서 억제효과가 뚜렷하였으나, 유효성분 규명시 소분획 및 추출물에 비해 성분에서 효능이 나타나지 않아, 항산화 효과가 뚜렷한 EA층으로부터 지표성분을 분리하여 추출공정을 개발하였다. (amryn성분과 luteolin성분을 지표성분으로 설정)
(5) 개발된 추출공정으로부터 지표성분에 대한 분석으로 통하여 표준화/규격화 하였다.
(6) 표준화 원료를 이용하여 아토피 화장품 시제품을 생산하고, 이에 대한 간이임상을 실시한 결과 대조군은 도포전 26.15±5.06점, 도포 4주후 23.08±4.80으로 감소하였고, 실험군인 HGA (국화추출물 함유)의 경우 도포전 27.33±4.58, 도포 4주후 20.00±5.35으로 감소하였다. 대조군과 실험군 모두 유의성 있는 감소를 나타겠으나, 실험군이 대조군에 비해 매우 유의성 있게 나타났다.
4. 활용 방안
황토국화는 버릴것이 없는 식물이다. 황토국화는 늦가을까지 성장을 하고 꽃을 피워 눈이 내린 초겨울에도 그 꽃과 향을 느낄 수 있는 것이다. 이러한 황토국화의 재배지역을 관광 상품화하며, 봄부터 가을까지 재배중에 발생하는 가지치기 및 분화를 통하여 발생하는 재배 부산물을 이용한 에센셜오일, 에센셜오일을 함유하는 증류수, 추출물을 생산하여 이를 이용한 화장품 및 입욕제를 개발하며, 또한 가을에 피는 꽃은 관광상품을 마칠 무렵 잘 수확하여 국화 차로 개발하여 지역 및 관광상품으로 제품화를 빨리 진행할 수 있다. 또한 본 과제의 수행결과 황토국화는 아토피에 탁월한 효과가 있음을 임상적으로도 확인이 되었다. 현재 급증하는 아토피 환자에게 절실하게 필요한 천연의 아토피 전용화장품, 아토피 전용 입욕제, 아토피 치료제를 개발함으로써 부가가치를 크게 향상시킬 수 있다. 이러한 황토국화의 재배를 통하여 지역사회의 관광 및 특산품화, 재배를 통한 농가의 소득향상, 황토국화의 화장품 및 의약품 소재화를 통한 수입대체 효과가 발생한다.
본 과제를 통하여 얻어진 연구결과를 이용하여 현 판매되는 입욕제, 클린싱 크림을 비롯하여 증상에 따라 다르게 사용할 수 있는 아토피 전용 크림, 로션, 스킨, 클린싱, 보습제, 항균제등을 출시할 것이며, 또한 현재의 차와 함께 아토피 전용 세트를 구성하여 "마시고, 씻고, 바르는 아토피 전용 황토국화 제품"을 출시할 것입니다. 또한 황토국화의 재배지를 더욱 확대하여 농가의 대체 작물로서의 활용성을 증가 시켜 농가 소득향상에 기여할 것이며, 연구 결과를 근거로 해외 화장품 및 아토피 전용 제품을 출시하는 기업에 원료 및 아토피 치료제를 판매할 계획입니다.
특히, 본 연구결과를 토대로 아토피 전용화장품 및 아토피 치료제로만의 국한이 아닌 민감성 피부를 위한 화장품, 10대의 주니어를 위한 전용화장품, 베이비 전용화장품 등으로 차별화 연구를 진행하여 황토국화를 다양한 제품개발로 활용할 것이며, 에센셜 오일을 이용한 아토피 및 민감성 방향성 제품 및 부가가치가 높은 향료개발에 활용할 것입니다.
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원문구축 및 2018년 이후 자료는 524호에서 직접 열람하십시요.
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