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MARC
자료명/저자사항
표적지향적 약물에 의한 방사선 치료효과의 극대화 / 보건복지가족부 [편] 인기도
발행사항
[서울] : 보건복지가족부, 2009
청구기호
전자형태로만 열람가능함
형태사항
114 p. : 도표, 사진 ; 30 cm
제어번호
MONO1201007561
주기사항
암정복추진연구개발사업 최종연구개발결과보고서
주관연구기관: 인하대학교 산학협력단
주관연구책임: 박헌주
원문

목차보기더보기

표제지

제출문

목차

연구 개발결과 요약문 3

연구개발사업 최종연구개발결과보고서 요약문 4

Project Summary 6

총괄연구개발과제 연구결과 8

1. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표 9

2. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 결과 13

3. 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 19

4. 총괄연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 22

5. 총괄연구개발과제의 활용계획 52

6. 첨부서류 53

제1세부연구개발과제 연구결과 / 박현주 68

1. 제1세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 69

2. 제1세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 71

3. 제1세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 73

4. 제1세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 84

5. 제1세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 86

6. 제1세부연구개발과제의 활용계획 87

7. 참고문헌 87

제2세부연구개발과제 연구결과 / 최은경 88

1. 제2세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 89

2. 제2세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 90

3. 제2세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 92

4. 제2세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 102

5. 제2세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 103

6. 제2세부연구개발과제의 활용계획 104

7. 참고문헌 104

제3세부연구개발과제 연구결과 / 김철희 105

1. 제3세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 106

2. 제3세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 108

3. 제3세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 109

4. 제3세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 115

5. 제3세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 115

6. 제3세부연구개발과제의 활용계획 116

7. 참고문헌 116

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○ 연구 목적

방사선에 저항성이 한 저산소 환경의 암세포도 사멸시킬 수 있는 bioreductive 항암제를 발굴하여 방사선 민감제로서 사용가능성을 연구한다. 또한 이들을 고형암의 혈관벽을 용이하게 투과하여 표적 암세포에 접근할 수 있는 Au 나노입자 및 나노막대와 결합하여 사용함으로써 방사선 치료효과를 극대화 하고자 한다.

ㆍ암의 저산소 환경에서 특이적으로 작용하는 bioreductive 항암제 발굴

ㆍIn vitro에서 발굴된 bioreductive 항암제와 방사선 치료 병용의 상호작용기전 규명

ㆍ발굴된 bioreductive 항암제들의 in vivo radiosensitization 검증

ㆍ암세포에 선택적 공격성을 갖는 고기능화 Au 나노입자/막대 설계 및 제조

ㆍ발굴된 bioreductive 항암제와 결합한 Au 나노입자/막대 설계 및 제조

ㆍBioreductive 항암제-Au 나노입자/막대와 방사선 치료효과 증진의 in vivo 검증

○ 연구방법

제 1 세부과제: Bioreductive 항암제에 의한 방사선 치료효과 증진연구

1. Bioreductive 항암제 발굴 및 in vitro 검증

2. Bioreductive 항암제 in vitro 기전연구

3. 방사선과 bioreductive 항암제 병용에 의한 세포사멸 기전연구

4. Bioreductive 항암제-Au 나노입자/막대의 in vitro 방사선 민감도 증진 확인

제 2 세부과제: 표적지향적 약물의 in vivo radiosensitization 연구

1. In vivo human tumor xenograft를 이용하여 tumor response를 측정함

① Bioreductive 항암제의 단독 및 방사선 병용효과

② Bioreductive 항암제-Au 나노입자/막대 단독 및 방사선 병용효과

2. Bioreductive 항암제 또 Au 나노입자/막대의 안정성 및 독성 검색

제 3 세부과제: 암 공격용 Au 나노전달체에 대한 연구

1. 고기능화 Au 나노입자/막대 제조 및 물리 특성 분석

2. Au 나노입자 안정성(stability) 연구

3. Bioreductive 항암제 및 표적지향성 ligand와 Au 나노입자/막대의 conjugation 제조

○ 연구 결과

1. 제 1 세부과제

Bioreductive 항암제 새로운 방사선 민감제로서의 효능 검증 및 이들의 세포내 분자생물학적 작용기전을 규명하였다. β-lapachone은 세포내의 NQO1이라는 reductase에 의해 활성화되어 세포사망을 일으킴을 증명하였다. 암세포내의 NQO1은 정상세포보다 발현이 현저히 증가되어 있어 β-lapachone은 암세포에 선택적으로 사멸시킬 수 있는데 본 연구에서는 방사선은 암세포속의 NQO1의 발현을 더 증가시킴으로써 β-lapachone으로 인한 암세포사망을 증가시킴을 발견하였고 또 β-lapachone은 암세포의 방사선 민감도를 증가시킴을 관찰하였다. 따라서 방사선 치료와 β-lapachone 치료를 병행하면 치료 효과가 현저히 증가 할 수 있음을 확인하였다. 또한 방사선뿐만 아니라 저산소환경, 40-42℃의 온열 그리고 cisplatin도 NQO1을 증가시켜 β-lapachone 민감도를 현저히 증가시킨다. 이러한 사실들은 방사선에 강한 암속의 저산소 세포를 β-lapachone으로 사멸시킬 수 있으며 또 cisplatin과 같은 기존의 항암제 치료나 온열치료도 β-lapachone과 병용하면 항암치료 효과가 현저히 증가 할 수 있어 새로운 암치료법의 가능성을 확인하였다. Au 나노입자에 β-lapachone을 봉입함으로써 암세포에의 β-lapachone 전달을 증진시킴을 증명하였다.

2. 제 2 세부과제

β-lapachone과 RH1의 이식암 모델에서의 항암효과를 확인하였다. 또한 β-lapachone의 새로운 작용기전 즉 ATM을 활성화 시킴을 발견하였다. 고 새로운 항암기전을 밝혀냈다. RH1의 경우 농도와 처치 시간에 따라 p53을 매개로 한 apoptosis와 senescence에 모두 영향을 미칠 수 있다는 결과를 얻어냈다. In vitro 실험에서, β-lapachone 단독에 비해 β-lapachone-Au 나노입자가 효과적으로 세포내에 유입되어 항암 작용을 나타내는 것을 확인하였으며, Au 나노입자는 독성이 없는 것을 확인하였다. 암세포 표적화를 위해 Anti-EGFR 항체를 표면에 결합시킨 β-lapachone-Au 나노입자를 이용하여 in vivo 실험을 수행하였는데 EGFR이 과발현이 되어 있는 암세포주를 이용하였을 때 항암 효능이 증가함을 확인하였다. 약물 전달체의 전달능 및 약효능을 높이므로, 약물의 사용을 줄이고자 능동형 전달체인 의 연구가 대세이다. 본 연구에서도 나노골드에 암 표적화가 가능하도록 암세포에 상대적으로 EGFR가 과발현한다는 사실을 이용하였다. 향후 나노골드 전달체는 EGFR 뿐만이 아니라 다양한 암 표적 물질(펩타이드, 항체)을 결합시킴으로서 맞춤형 항암 치료가 가능해지리라 기대된다. 또한, 나노골드의 경우 물질 특성상 CT촬영이 가능하여 치료의 목적 뿐 만 아니라 진단으로도 응용될 수 있음을 시사하였다.

3. 제 3 세부과제

본 연구에서는 SH-CD와 PEG 그리고 targeting antibody가 표면에 도입된 새로운 타입의 금 나노입자 전달체를 합성하고, 소수성 항암제의 전달체로서 응용하였다. 금 나노입자 표면의 CD의 cavity 안에 소수성 약물인 β-lapachone을 도입함으로써, 금 나노입자가 유용한 전달체임을 증명하였다. CD의 소수성 포켓 안으로 다양한 소수성 약물을 쉽게 encapsulation할 수 있기 때문에, 다기능성 금 나노입자전달체가 다른 항암제의 전달을 위한 nanoplatform으로써 사용할 수 있을 것으로 기대된다. 약물 전달체로서의 금 나노입자의 사용은 약물의 blood circulation time을 길게 하고, 이로 인해 암세포에서의 약물의 축적을 증가시킬 수 있다. 또한 금 나노입자 표면에 도입된 anti-EGFR로 인해, 금 나노입자 약물 전달체가 세포내로 들어가게 된다. 금 나노입자 표면으로부터의 항암제의 방출은 세포내의 glutathione의 농도에 큰 영향을 받게 되는 것을 알 수 있다.

결론적으로, SH-CD와 tumor targeting ligand로 표면이 처리 된 금 나노입자는 소수성 항암제의 유용한 전달체로 기대된다. 또한 무기나노입자를 기본으로 한 진단과 치료를 동시에 할 수 있는 다음 세대의 나노입자 전달체의 개발이 기대된다.

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