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표제지
목차
2. 제출문 2
3. 보고서요약서 3
4. 요약문(한글) 4
5. 요약문(영문) 6
6. 연구 성과 실적 및 향후 계획 8
6.1. 총괄연구개발과제의 연구성과 실적 및 향후 계획 종합성과현황 8
6.2. 연구성과 유형별 세부 내역 9
6.2.1. 연구논문 9
6.2.2. 지적재산권 10
6.2.8. 인력지원 성과 11
6.2.9. 장·단기 연수지원 성과 11
7. 참여연구원 현황표 12
II. 총괄연구과제 연구결과 13
1. 연구개발과제의 배경 및 필요성 14
2. 국내외 기술개발 현황 17
3. 연구개발과제의 추진체계 19
연구개발 추진체계 19
연차별 목표 및 연구내용 19
4. 연구개발수행 내용 및 결과 20
(1) 연구수행방법 20
(2) 연구개발 내용 및 결과 23
(3) 결론 51
5. 목표달성도 및 관련분야 기여도 53
5.1. 총괄연구개발과제의 목표달성도 53
5.2. 관련분야 기여도 54
6. 향후 연구성과 추진 계획 54
7. 연구개발결과의 파급효과 54
7.1. 기술적 파급효과 54
7.2. 경제·산업적 파급효과 54
7.3. 사회적 파급효과 55
8. 연구개발결과의 활용계획 55
8.1. 연구개발결과의 활용계획 및 추가연구의 필요성 55
8.2. 사업화(기업화) 목표 달성도 및 계획 55
8.3. 사업화 수준(계획 및 완료 포함) 55
9. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 55
10. 참고문헌 56
IV. 첨부서류 60
1. 자체평가의견서 61
자체평가의견서 61
1. 과제현황 61
2. 평가일 61
3. 평가자 확인 61
I. 연구개발실적 62
1. 연구개발결과의 우수성 및 창의성 62
2. 연구개발결과의 파급효과 62
3. 연구개발결과에 대한 활용가능성 62
4. 연구개발 수행노력의 성실도 62
5. 공개발표된 연구개발성과(논문·지식재산권·제품화 등) 62
II. 연구목표 달성도 63
III. 종합의견 63
1. 연구개발결과에 대한 종합의견 63
2. 평가시 고려할 사항 또는 요구사항 63
3. 연구개발결과의 활용방안 및 향후조치에 대한 의견 64
IV. 보안성 검토 64
1. 연구책임자의 의견 64
2. 연구기관 자체의 검토결과 64
2. 실적 증빙자료 65
3. 기타 첨부서류 71
초록보기 더보기
I. 연구개발의 목적 및 필요성
Peroxisome Proliferator-activated Receptor(PPAR) δ는 표적 유전자의 전사를 유도하는 핵내 전사인자로, 다양한 조직에서의 비특이적인 발현과 특이적으로 작용하는 리간드개발의 지연으로 다른 subtype인 PPARα와 γ에 비하여 체내에서의 기능이 잘 알려지지 않았다. 따라서, 본 연구과제에서는 PPARδ의 활성화에 의해 전사가 유도되는 표적유전자 및 그것의 활성화에 의해 나타나는 생리학적 또는 병태생리학적 역할에 대한 폭넓은 연구를 혈관평활근세포 및 모델동물을 사용하여 수행함으로써, PPARδ의 심혈관계에서의 역할에 대한 새로운 분야를 개척함과 동시에 혈관성 질환의 예방 및 치료를 위한 새로운 작용점의 약물표적분자도출을 위한 실마리 제공을 본 연구과제의 목적으로 한다.
II. 연구개발의 내용 및 범위
○ 혈관평활근세포에서 PPARδ 활성제어에 의한 동맥경화성 혈관질환관련 유전자의 발현해석
- ECM 발현조절에 중요한 TGF-β 1의 발현제어
- 위험경화반 안정화의 중요인자인 Collagens, Elastin, Fibronectin의 발현분석
- MCP-1, MIP-1β, TNF-α, IL-1β, iNOS등의 염증성 사이토카인의 발현분석
○ 혈관평활근세포에서의 PPARδ의 역할규명
- 산화저밀도단백질(oxLDL)에 의한 세포사멸에의 영향분석
- Angiotensin-II로 유발한 세포의 노화(Cellular Senescence)에 대한 영향 분석.
- 세포의 증식 및 Migration에 대한 영향 분석.
○ 모델동물을 이용한 PPAR δ의 동맥경화성 혈관질환 예방 및 치료효과 규명
- Elastin perfusion에 의한 동맥류 모델동물의 작성
- 세포외 기질 단백질(collagen 1&3, elastin, fibronectin)의 발현분석
- Metaloproteinases(MMP-2, 9, TIMP-1, 2, 3)의 발현 양상 분석
- TUNEL assay에 의한 세포사멸 분석
- ROS production의 detection
III. 연구개발결과
○ 초대배양 혈관평활근세포를 분리하여 배양하는 방법을 확립하여, 혈관평활근세포에서 PPARδ가 세포외기질의 항상성에 중요한 유전자의 발현을 TGF-β 1을 경유하여 조절하고 있음을 규명하였고,
○ 또한, PPARδ을 활성화하면 세포외기질관련 단백질인 type III collagen과 TIMP-3의 발현이 TGF-β signaling cascade중의 하나인 Smad3에 의해 매개된다는 사실을 확인하였다.
○ 이러한 세포외기질 단백질의 PPARδ에 의한 발현유도는 혈관평활근세포뿐만이 아니라, PPARδ의 리간드인 GW501516을 투여한 rat의 aorta에서도 일어나고 있음을 확인할 수 있었다.
○ 한편, 동맥경화와 같은 염증성혈관질환에 있어서의 PPARδ의 항염증작용이 생쥐에 GW501516을 투여한 연구에서, TGF-β 1의 발현은 증가하나, MCP-1, MIP-1β, TNFα와 같은 염증성사이토카인의 발현이 감소함을 rat aorta에서 확인되었고,
○ 산화 LDL에 의해 유발된 혈관평활근세포의 세포사멸에 대한 PPARδ 리간드인 GW501516의 영향을 분석한 결과, PPARδ가 세포외기질 단백질의 발현촉진을 경유하여 세포사멸을 억제하는 작용이 있음을 확인할 수 있었다.
○ 또한, 안지오텐신 II-유발 세포노화에 대한 PPARδ 의 영향을 senescenece associated (SA) β -galactoxidase 활성으로 평가한 결과, 세포내 ROS의 생성을 억제함으로써 노화억제작용이 있음도 확인 할 수 있었다.
○ 이상의 invitro에서의 연구결과를 토대로, 염증상 사이토카인인 Interleukin-1β(IL-1β)에 의한 혈관평활근세포의 proliferation 및 migration에 대한 PPARδ의 역할을 살펴본 결과, PPARδ가 IL-1β의 내인성 길항제인 IL-1Ra의 발현유도를 경유하여 혈관평활근세포의 proliferation 및 migration을 저해하고 있음을 확인할 수 있었다.
○ 다양한 PPARδ의 기능을 바탕으로, 혈관성 질환인 대동맥류 모델동물에서 세포외기질의 항상성 및 elastase-perfusion에 의해 유발된 abdominal aortic aneurysm에 있어서의 PPARδ의 역할에 대하여 검토한 결과, 세포외기질의 항상성 및 elastase-유발 세포사멸과 ROS생성 등을 PPARδ가 조절함으로써 elastase-유발 abdominal aortic aneurysm에 효과를 나타내는 연구결과를 도출하였다.
IV. 연구개발결과의 활용계획
PPARδ의 헐관평활근에서의 세포외기질 단백질의 항상성 유지, 세포사멸 및 세포노화의 억제, 항염증작용 및 ROS 생성억제등의 작용은 지금까지 연구되어진 바가 없는 본 연구그룹만의 독창적인 연구로 관련 혈관성질환의 예방 및 치료법의 개발에 활용할 수 있으며, 또한, 대동맥류와의 관련성이 질환 모델동물에서 시사되어진바, 향후 이 분야에서 PPARδ을 활용한 연구를 진행함으로써 관련질환의 예방 및 치료에도 활용가능하리라 사료된다.
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원문구축 및 2018년 이후 자료는 524호에서 직접 열람하십시요.
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