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표제지
목차
I. 총괄현황 2
2. 제출문 3
3. 보고서 요약서 4
4. 요약문 (한글) 5
5. 요약문 (영문) 6
6. 연구 성과 실적 및 향후 계획 7
6.1. 총괄연구개발과제의 연구성과 실적 및 향후 계획 7
6.2. 연구성과 유형별 세부 내역 8
7. 참여연구원 현황표 11
II. 총괄연구과제 연구결과 12
1. 연구개발과제의 배경 및 필요성 13
연구의 배경 및 필요성의 요약 13
천식 병인에 관한 패러다임의 변화 13
천식 병리에서 기도상피세포의 기능 14
점막단백 (mucin)의 생산과 상피세포에서 배상세포로의 변이 (metaplasia) 15
MUC5AC 유전자의 발현 조절 16
노치신호 (Notch signaling)가 상피세포의 분화에 미치는 영향 17
GATA-3의 상피세포분화에 미치는 영향과 천식치료제로서의 표적화 18
2. 국내외 기술개발 현황 19
최근 발표된 논문 조사 19
MUC5AC 유전자의 발현 조절 20
Notch signaling이 상피세포의 분화에 미치는 영향 21
GATA-3의 상피세포분화에 미치는 영향과 천식치료제로서의 표적화 21
3. 연구개발과제의 추진체계 22
3.1. 연구개발 추진체계 22
3.1. 연구개발 수행일정 23
4. 연구개발수행 내용 및 결과 24
(1) Notch signaling의 활성화와 억제를 통한 MUC5AC의 발현에 미치는 영향 조사 24
(2) Notch signaling이 MUC5AC promoter 활성에 미치는 영향 조사 32
(3) Notch signaling이 배상세포의 분화에 미치는 영향 조사 36
(4) Microfluidic chip을 이용한 MUC5AC의 발현 여부 조사 38
5. 목표달성도 및 관련분야 기여도 40
5.1. 총괄연구개발과제의 목표달성도 40
5.2. 관련분야 기여도 41
6. 향후 연구성과 추진 계획 41
7. 연구개발결과의 파급효과 41
7.1. 기술적 파급효과 41
7.2. 경제·산업적 파급효과 42
7.3. 사회적 파급효과 42
8. 연구개발결과의 활용계획 42
8.1. 연구개발결과의 활용계획 및 추가연구의 필요성 42
8.2. 사업화(기업화) 목표 달성도 및 계획(※해당사항없음) 43
8.3. 사업화 수준(계획 및 완료 포함)(※해당사항없음) 43
9. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보(※해당사항없음) 43
10. 참고문헌 43
IV. 첨부서류 47
1. 자체평가의견서 49
2. 실적 증빙자료 53
1.1. 연구논문 54
3. 기타 첨부서류 53
초록보기 더보기
I. 연구개발의 목적 및 필요성
배상세포의 분화 및 주된 점막단백인 MUC5AC의 과다 발현은 천식의 가장 두드러진 병태 ∙생리 중 하나이다. 난치성 천식 등에서 점막단박의 과잉생산은 현재 치료제가 없다. 구체적으로 MUC5AC의 발현은 EGFR의 활성화에 의해서 이루어진다고 알려져 있다. 한편 Notch와 이와 관련된 신호는 기도내 상피세포의 분화를 조절하고 병리적 상태의 기도조직에서 발현의 변화가 관찰되었다. 본 연구에서는 MUC5AC의 발현에 Notch signaling의 관련성 여부와 그 기전 연구를 수행하여 기도 질환의 분자적 표적을 탐색하고 발굴하고자 하는 목적으로 진행하였다.
II. 연구개발의 내용 및 범위
1. NICD(activated form of Notch)-expressing vector, Notch의 pharmacological inhibitors, siRNA를 이용한 knock down 기법으로 Notch signaling이 MUC5AC의 발현에 관련되어 있음을 밝히고자 한다.
2. MUC5AC promoter에 NICD가 직접 작용할 수 있는 functional elements의 존재를 동정한다.
3. in vivo relevance를 위해서 정상적인 기도상피세포를 liquid-air interface cell culture법으로 배양하고 이들 세포의 분화와 MUC5AC의 발현에 Notch signaling의 연관성에 밝히고자 한다.
III. 연구개발결과
1. 기도상피세포(NCI-H292 cells)를 EGF로 자극 시 MUC5AC 발현 유도 및 Notch signaling-관련 유전자 발현 증가
2. Notch inhibitor와 Notch1 siRNA에 의해서 EGF에 의한 MUC5AC의 발현과 promoter 전사활성 감소
3. EGF에 의한 Notch 신호의 활성화는 R8P-jk-의존적 방식으로 이루어짐
4. NICD (= activated form of Notch) 과발현 시 MUC5AC 발현과 promoter 전사활성 증가
5. EGF에 의한 ERK1/2 인산화가 Notch inhibitor에 의해 차단됨
6. EGF 자극의 부재하에서 NICD 과발현 시 EGFR의 활성화
7. NHBE cells(정상기도상피세포)의 ALI(air-liquid interface) cell culture 확립
8. NHBE cells에 Notch inhibitor 처리시 배상세포 분화 억제
9. 마이크로세포칩에서 EGF에 의한 MUC5AC 발현 구현하여 마이크로세포칩에 기반한 MUC5AC의 발현 억제물질을 선별하고 동정하는 시스템을 구축하였음
IV. 연구개발결과의 활용계획
본 연구를 통하여 Notch signaling이 배상세포의 분화와 MUC5AC의 발현에 중요한 regulators의 역할로 작용한다는 것을 증명하였다. 이러한 결과는 기도질환에서 문제가 되고 있는 점액과다분비를 효과적으로 조절할 수 있는 새로운 분자표적을 제공함으로써 새로운 개념의 치료약제 개발을 위한 기초 자료로 사용될 수 있을 것으로 사료된다.
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원문구축 및 2018년 이후 자료는 524호에서 직접 열람하십시요.
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