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MARC
자료명/저자사항
건성황반퇴행 질환모델 생쥐를 이용한 신약 타겟 검증 / 미래창조과학부 인기도
발행사항
[과천] : 미래창조과학부, 2013
청구기호
전자형태로만 열람 가능함
자료실
전자자료
형태사항
61 p. : 삽화, 표 ; 30 cm
제어번호
MONO1201416780
주기사항
바이오·의료기술개발사업
신약타겟검증연구사업
표지 및 책등에는 교육과학기술부로 표기되어 있음
주관연구기관: 한국과학기술원
주관연구책임자: 김진우
원문

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표제지

제출문

보고서 요약서

요약문

SUMMARY

CONTENTS

목차

제1장 연구개발과제의 개요 10

제1절 연구 배경 10

제2절 연구개발의 과학기술, 사회경제적 중요성 11

1. 기술적 측면 11

2. 경제·산업적측면 12

3. 사회·문화적측면 12

제2장 국내외 기술개발 현황 13

제1절 건성황반퇴행 관련 외국의 대표적 연구 결과들 13

제2절 본 연구책임자의 망막신경줄기세포 관련 대표 연구 결과들 13

제3장 연구개발수행 내용 및 결과 18

제1절 망막색소상피세포의 POXO 전사인자에 의한 ADH 발현 조절과 retinol 대사 조절 18

1. 연구 배경 18

2. 연구 결과 및 방법 22

제2절 mTOR 신호전달계의 과활성에 의한 망막색소상피세포의 변성 41

1. 연구 배경 41

2. 연구 결과 및 방법 41

제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 54

(1) 연구개발의 최종목표 54

(2) 연차별 연구개발 목표 및 내용 55

(3) 계획대비 달성도(선정시 제시된 연구목표) 56

제5장 연구개발결과의 활용계획[내용누락;p.57-58] 58

제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 59

제7장 연구시설·장비 현황 59

제8장 참고문헌 59

제9장 최종평가 의견 및 보완 내용 60

초록보기 더보기

I. 제목: 건성황반퇴행 질환모델 생쥐를 이용한 신약 타겟 검증

II. 연구개발의 목적 및 필요성

나이관련 황반퇴행의 대부분인 건성황반퇴행은 대표적인 진행성 망막퇴행질환으로 알려져 있으며, 전세계적인 노령화에 따라 환자 수 또한 급격한 증가세에 있음. 이러한 질환의 심각성에도 불구하고 아직 효과적 치료제가 개발되지 않고 있음. 본 연구과제는 건성황반퇴행 원인인 망막색소상피세포 내 PTEN 단백질의 불활성화에 동반된 세포 내 대사 이상에 대한 분자적 기전을 규명하고, 이를 응용한 치료법 및 치료제의 개발을 통해 효과적 건성황반퇴행 치료법의개발을 목표로 함.

III. 연구개발의 내용 및 범위

본 연구팀은 망막색소상피세포 내 PTEN의 유전적·생리적 불활성화와 이에 따른 망막색소상피세포의 변성 및 퇴화가 모델 생쥐에서 건성황반퇴행을 유발하는 원인임을 규명하였고, 더 나아가 PTEN에 의해 유지되는 망막색소상피세포의 기능적 특징을 제시하였다. 이러한 연구의 연장선에서 세포 내 대사 관련 유전자들의 발현 이상과 PTEN 불활성화에 기인한 건성황반퇴행의 유발과의 관련성을 확인하였으며, 이를 기초로 본 연구과제에서는 건성황반퇴행과 연관된 retinoid 대사 유전자 발현 조절 이상 기전 규명 및 이를 기반으로 retinoid 대사 조절을 통한 건성황반퇴행 억제법을 개발하고자 함.

세부 연구 내용으로는

1. 생쥐 망막색소상피세포에 존재하는 retinoid 대사 유전자 발현 조절 네트워크 규명

2. PTEN 결핍 건성황반퇴행 모델 생쥐에 다양한 retinoid 유도체 및 retinoic acid (RA)의 투여를 통한 망막퇴화 억제 효과 검증

3. mTOR 활성화 유도에 의한 망막 퇴행 유발 효과 검증

4. mTOR 활성 억제제 투여를 통한 망막퇴화 억제

등을 통해 세계적 관심사로 떠오르고 있는 건성황반퇴행 질환 치료제 개발의 기반을 마련할 계획임.

IV. 연구개발결과

● PTEN 결여 망막색소상피세포 포함 건성황반퇴행 생쥐 모델에서 retinoid 대사 조절에 관여하는 ADH 유전자 발현의 공통적 감소 발견.

● Retinoid 대사 물질 중 retinoic add (RA)의 투여에 의해 건성황반퇴행 모델 생쥐에서 망막퇴행억제 효과를 관찰하였지만, 망막 과성장 부작용으로 인해 질환치료제로써의 가치는 부여하지 못함.

● Retinoid 대사 물질 중 retinol의 과다 축적에 의한 망막색소상피세포의 퇴화를 막기 위해 retinol 식이 조절을 시행하여 잠재적 효과를 확인함.

● ADH1,7과 RDH10 유전자 염기서열을 분석하여 FOXO 전사인자 결합 부위를 발굴하고 FOXO 전사인자가 이 부위에 결합하여 유전자 발현을 조절할 가능성을 확인함.

● FOXO 전사인자가 PTEN이 결여된 망막색소상피세포에서 과활성화된 Akt에 의해 인산화되어 불활성화됨을 확인함.

● 망막색소상피세포에서 FOXO 전사인자의 단일 또는 복합 유전자 결여 생쥐 모델을 제작하였으며, 이 생쥐 모델에서 노화 과정에 따른 망막색소상피세포 퇴화 현상을 관찰함.

● 노화 모델인 C. elegans에서 retinol 과다 섭취에 의한 수명 감소 현상을 관찰하였으며, 이 현상은 FOXO/daf-16이 결여된 C. elegans 모델에서 훨씬 민감도가 높음을 확인함. 이는 FOXO 전사인자에 의한 ADH 및 RDH 유전자의 발현이 retinol의 과축적을 막음으로써 수명 연장을 유도할 수 있는 가능성을 제시함.

● PTEN 결여 망막색소상피세포에서 공통적으로 지질 및 단백질 대사에 관여하는 유전자 발현의 변화를 관찰하고 mTOR 신호전달계와의 연계성을 확인함.

● 망막색소상피세포에서 Tsc1 유전자의 선택적 파괴를 통해 mTOR 신호전달계의 과활성화를 유도한 결과 망막색소상피세포의 변성에 의한 망막구조의 이형성을 확인함.

V. 연구개발결과의 활용계획

● PTEN-Akt-FOXO-ADH/RDH-retinoid 대사 조절과 이에 따른 세포 및 개체의 노화 조절에 대한 연구 결과를 정리하여 최정상급 저널에 투고할 예정임.

● Retinol 식이 억제 및 beta-carotene의 대체 흡수를 건성황반퇴행 예방 및 억제 요법으로 제안하고 이의 효과적 식이 조건을 마련할 예정임.

● Tsc1 결여에 의한 mTOR 활성화가 망막색소상피세포의 변성을 유도하여 망막의 이형성을 유도하는 현상에 대해서 추가 연구를 실시하여 최정상급 저널에 투고할 예정임.

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