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보고서 요약서(보고서 초록)
요약문
SUMMARY
CONTENTS
목차
제1장 연구개발과제의 개요 12
제1절 연구 개발의 목표 12
제2절 연구 개발의 필요성 12
1. CST1 연구의 필요성 12
2. 오토페이지 연구의 필요성 14
제2장 국내외 기술개발 현황 16
제1절 연구개발대상 기술의 국내외 수준 16
1. 국내외 연구 현황 16
2. 기존 연구의 문제점 17
3. cystatin 의 연구 동향 17
4. Cystatin 연구의 문제점 및 전망 18
5. 오토페이지의 연구 동향 18
6. 오토페이지 연구의 문제점 및 전망 19
제2절 국내외 연구현황 20
제3장 연구개발 수행 내용 및 결과 22
(1) 대장암 환자의 조직과 대장암 세포주에서의 CST1의 전사 수준의 과발현을 확인함 22
(2) 대장암 환자 조직에서 면역조직화학염색법을 통해 CST1의 과발현 확인 및 과발현 세포주의 확립 22
(3) CST1과 CST3의 단백질 분리 정제 및 CST1의 항체 생산 23
(4) CST1 발현과 대장암 환자사이의 임상병리학적 분석 24
(5) 대장암의 비/재발 환자에서 CST1의 발현에 따른 암의 진행 정도와 생존률과의 상관비교 25
(6) 대장암 세포주에서 CST1의 과발현에 따른 암세포 성장, 이동, 전이에 대한 표현형 및 특성 연구 25
(7) 소화기암 세포주에서 CST1의 과발현에 따른 E-cadherin mRNA의 발현 패턴 조사 26
(8) CST1의 mutant 발현 유전자 제작 및 분석 27
(9) CST1에 의한 TCF와 Ecadherin promoter의 활성 분석 28
(10) CST1과 CST3의 post-translational modification에 의한 상호결합력 분석 29
(11) CST1과 CST3의 상호 결합 및 세포내 translocalization의 확인 및 분석 29
(12) CST1, CST3, 및 cathepsin B의 결합 세기 및 조절능 분석 30
(13) CST1-CST3의 상호결합에 의한 cathepsin B의 proteolytic activity의 조절 31
(14) CST1-CST3의 안정 세포주 구축 31
(15) 세포내 CST1-CST3 단백질의 subcellular localization 분석 32
(16) 세포내 CST1-CST3의 발현에 따른 IL-8의 전사 수준을 분석 32
(17) 세포내 CST1-CST3의 발현에 따른 전사 인자들 및 MMP의 전사 수준을 분석 33
(18) 세포내 CST1 과발현 대장암 세포주의 확립 34
(19) CST1 과발현 세포주의 성상 분석 수행 35
(20) CST1 과발현 세포주에서 전이 관련 invasion 및 migration 능력 분석 검증 35
(21) CST1 knockdwon 세포주 확립 36
(22) Xenograft 실험을 통한 Balb/c nude mice에서의 CST1/CST3의 암화 작용 분석 37
(23) Balb/c nude mice에서의 CST1/CST3의 전이 능력 분석 38
(24) 대장암 세포에서 Auranofin에 의한 세포사멸 민감도와 CST1의 발현 패턴 분석 39
(25) 대장암 세포에서 Auranofin에 의한 세포사멸 유도시 CST1과 오토페이지와의 조절 패턴분석 40
(26) 대장암 환자 조직 및 세포주들에서 CST1 발현 검증 및 항암제 처리 후 세포 사멸 수준분석 41
(27) 대장암 세포주들에서 CST1 발현에 따른 auranofin 유도의 세포 사멸 수준 분석 42
(28) 대장암 세포주들에서 CST1 발현에 따른 auranofin 유도의 오토페이지 조절능 분석 43
(29) 대장암 세포의 후성 유전 변화에 의한 CST1 발현 및 오토페이지 조절능의 변화에 따른 auranofin 유도의 세포 사멸 패턴 분석 43
(30) CST1 및 오토페이지 조절능 변화에 따른 세포 생물학적 특성 및 연관성 분석 44
(31) CST1 발현 및 오토페이지 조절능 변화에 따른 전사 인자 분석 45
제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 47
제5장 연구개발결과의 활용계획 49
제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 52
1) 국내외 연구 현황 52
2) 기존 연구의 문제점 52
3) cystatin의 연구 동향 53
제7장 참고문헌 54
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I. 제목
암 질환 환경에서 오토페이지를 통한 Cystatin SN 기능 연구
II. 연구개발의 목적 및 필요성
본 과제의 연구 목표는 Cystatin superfamily 중 Cystatin SN (CST1)의 발현과 소화기암과의 관련성을 근거로 CST1 유도의 오토페이지 발현에 따른 암 조절기능 연구를 위해
1) 세포 생물학적 특성 (세포증식, 세포사멸, 전이)에 따른 오토페이지 발현 변화
2) 종양 환자의 시료 (조직과 혈액)를 이용한 암의 단계별 발현 양상 및 예후, 예측에 의한 임상적 유의성과 이에 따른 오토페이지의 발현 변화에 따른 비교 분석,
3) CST1의 발현에 의한 오토페이지의 조절 기전연구,
4) 관련된 cystatin 및 오토페이지와의 상호작용에 관한 연구를 통해 종양화 과정에 대한 CST1과 오토페이지의 상호 역할 및 기능 조절기전을 규명하고자함.
○ 암은 현재 수많은 연구진들에 의해 접근 가능한 모든 방법을 통해서 암정복을 목표로 새로운 유전자 및 단백질의 분석, 그리고 이를 응용한 치료제 개발등에 집중하고 있지만 여전히 암에 대한 이해가 부족한 실정.
○ 검사적인 측면에서 방법이 수월하고 단시간 내, 시료의 상태를 정확한 판단이 가능함과 동시에 경제적 부담이 적은 진단법의 개발은 필수적이며, 암진단 관련 바이오 마커 개발은 대표적 연구패러다임을 보임.
○ 본 연구진은 Cystatin SN (CST1)을 위암 조직에서 정상조직에 비해 과발현됨을 확인하고 임상병리학적 유의성 있는 결과를 얻었으며, 연구결과를 통해 CST1의 위암 암화과정 및 증식, 전이에 깊이 관여함을 밝혀내 CST1의 위암 바이오마커로의 연구 뿐만 아니라 구체적인 기능분석을 수행하였음.
○ 본 연구는 기존의 발암 관련 후보 유전자/단백질들의 대부분에 해당되는 세포 내 발현 단백질이 아닌 세포 외 분비 단백질을 그 연구 대상으로 하고 있으므로 진단 및 표적 마커로의 가능성이 매우 높다고 보여짐.
○ 본 연구는 세포수준에서의 목적 유전자의 발현 조절, 기능 및 그 유전자의 기능을 동물 모델을 이용하여 분석하고자 하기 때문에 응용성에 있어서 큰 장점이 있음.
○ 본 연구의 결과를 바탕으로 새로운 진단시약, 치료제 개발에 관련된 모델 제시하였음.
III. 연구개발의 내용 및 범위
I. CST1의 발현 후 오토페이지의 발현 변화를 통한 세포 생물학적 성상 검정
1) 세포주에 따른 cystatin, cathepsin발현 양상 및 CST1 과발현 또는 발현제어 연구
2) 오토페이지의 발현 유도 또는 발현 억제에 따른 CST1 발현 및 기능 연구
3) 세포사멸, 세포증식, 세포이동시 CST1 및 오토페이지 관련 단백질의 역할 규명
II. CST1 및 오토페이지의 발현에 따른 종양환자의 임상적 의의 규명
1) CST1의 단일/다클론 항체의 개발
2) 종양환자의 단계별 분류 및 조직/혈액시료에서 CST1 및 오토페이지 단백질을 검출함으로 종양에 대한 예측의 척도로서의 CTS1 및 오토페이지의 임상적 의의 규명
III. Cystatin의 발현 조절 및 CST1에 의한 오토페이지 관련 유전자 발현 조절 연구
1) CST1/CST3 promoter assay를 통한 전사 조절 단백질 규명
2) CST1 과발현 세포주를 이용한 microarray 분석 및 오토페이지 관련 유전자 탐색
IV. 암 질환 환경에서 오토페이지를 통한 조절 기전 연구
1) CST1의 결합 단백질 규명 및 오토페이지 조절 물질을 이용한 신호전달관계 규명
2) CST1-CST3-Cathepsin 및 오토페이지 관련 단백질과의 상호관계 규명
3) CST3관련 암 조절 기전에서의 CST1 및 오토페이지의 역할 규명
4) 탐색 유전자의 기능 연구
5) Xenograft 유도 후 CST1의 체내 세포 증식/전이 검정 및 오토페이지의 기능 분석
IV. 연구개발결과
○ Genechip microarray에 의한 CST1 유전자 검증 및 임상 조직과의 비교 분석을 하였음.
○ CST1의 임상병리학적 유의성 검증하였음.
○ CST1 과발현 혹은 knockdown 세포주의 생물학적 특성 분석 (세포 증식, 이동, 사멸)을 수행함.
○ CST1 및 CST3의 과발현에 대한 세포 이동 분석함.
○ CST1과 CST3 단백질 간의 상호결합 분석 및 Cathepsin B와 CST3의 상호결합이 CST1에 의해 방해됨을 확인하고, CST1과 CST3의 상호결합에 의한 cathepsin B의 proteolytic activity의 조절을 확인
○ 대장암 세포주들에서 CST1 발현에 따른 auranofin 유도의 오토페이지 조절능을 분석함.
○ 대장암 세포의 후성 유전 변화에 의한 CST1 발현 및 오토페이지 조절능의 변화에 따른 auranofin 유도의 세포 사멸 패턴 분석
○ CST1 및 오토페이지 조절능 변화에 따른 세포 생물학적 특성 및 연관성을 분석함.
○ CST1 발현 및 오토페이지 조절능 변화에 따른 전사 인자를 분석함.
○ BALB/C nude mice에서의 xenograft 실험에 의한 CST1의 암화 작용 분석을 수행함.
V. 연구개발결과의 활용계획
○ 오토페이지는 세포내·외의 비정상적인 환경 조건에서 세포의 항상성을 유지하기 위한 필수적인 메커니즘이며 정상 및 암세포에서도 항암제의 처리시에 오토페이지의 수준 변화가 유지되고 있다는 최근 보고가 있고, 특히 암 질환에 있어서 중요한 조절 기전으로 항암제 내성 조절과도 상관성이 있을 것으로 판단됨.
○ 또한, 기존의 연구에서 특정의 소화기암 세포주에서의 CST1 발현 정도 서로 다른 이유를 밝히기 위해 후성유전학적 변화에 대한 연구 결과를 토대로 종양유전자 발현 증가 원인을 후성 유전학적인 측면에서 활용 연구가 필요함.
○ 이러한 연구 내용에 의해 추가연구를 위한 가설로서 후성유전의 변화로 증가된 종양유전자는 암화의 촉진을 유발함과 동시에 오토페이지의 발현이 증가되고, 항암제에 대한 내성을 증가시키는 원인이 될 것으로 판단됨.
○ 특정 항암제의 세포 사멸 패턴과 종양유전자의 변화 패턴 분석을 통해서 항암제와 오토페이지 조절 물질 처리 시 항암제 내성 제어에 어떠한 영향이 미치는가에 대한 연구가 필요함.
○ 오토페이지와 종양 유전자의 신호전달 제어 기전 연구 및 종양유전자들의 변화를 이용한 암 동물 모델에서 종양유전자, 항암제, 및 오토페이지 오토페이지와의 상호 조절 연구를 통해 새로운 항암제 내성 극복 방법을 규명 관련 연구를 계획함.
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