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보고서 요약서(보고서 초록)
요약문
목차
제1장 연구개발과제의 개요 7
제1절 연구개발의 필요성 7
1. 글로벌 제약 산업의 위기 ＝ 우리에겐 절호의 기회 ＝ 글로벌 네트워크의 가능성 7
2. 글로벌 제약 산업의 위기 ＝ 우리에겐 절호의 기회 ＝ 글로벌 네트워크의 가능성 13
3. 우리의 현실 - 국내 신약개발의 문제점 17
4. 발전방안 - 신약개발 전문 연구소 육성을 통해 PPoC 으로 세계를 연결하라 20
제2장 국내외 기술개발 현황 23
제3장 연구개발수행 내용 및 결과 24
제1절 DGAT2 저해제 선도물질 개발 24
1. DGAT2 효소 활성평가 시스템 개발 24
2. 대용량 스크리닝을 이용한 유효물질 발굴 25
3. DGAT2 활성 저해 유효물질 효능 검증 (BTI-A-122 화합물 검증) 26
4. DGAT2 활성 저해제 유도체 개발 연구 28
5. DGAT2 저해제의 in vivo 효능 평가 35
5. DGAT2 억제물질의 인슐린 저항성 개선효과 39
6. DGAT2 효능의 biomarker로서의 lipogenic 유전자들 발굴 및 검증 40
7. DGAT2 저해제의 C형 간염 바이러스 억제효능 41
제2절 GPR43 조절 선도물질 개발 43
1. GPR43 활성평가 시스템 개발 43
2. HTS를 통한 GPR43 조절 유효물질 발굴 44
3. GPR43 조절물질 의약화학 연구 44
4. GPR43 조절물질 대사안정성 연구 52
5. GPR43 조절물질 in vivo 효능 평가 53
6. GPR43 생리활성 기전 연구 62
제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 65
제1절 연구목표 달성도 65
제2절 정량적 성과 66
제3절 수탁과제 수주 실적 66
제4절 기술 확산 실적 67
제5장 연구개발결과의 활용계획 68
제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 69
제1절 DGAT2 관련 수집 정보 69
제2절 GPR43 관련 수집 정보 69
제7장 연구시설·장비 현황 70
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I. 제목
혁신 신약 타깃 검증연구 플랫폼
II. 연구개발의 목적 및 필요성
Novel target 에 대한 신약개발 중개연구역할을 담당하는 선진적 전문 신약개발 기초연구 조직 및 체계를 구축하고 운영하여, 선행연구기술의 완성도를 높여서 빠르게 학계와 산업계를 연결시키고, 그 연구산물인 약리학적 검증된 프로그램들을 기술이전 또는 산업화(창업, 연구소기업)함으로써 고부가가치 창출과 제약산업 선진화 및 학계의 발전에 기여함.
III. 연구개발의 내용 및 범위
● 생명연 내외의 혁신적(unexplored) 생명과학 타깃 프로젝트 검토 및 흡수.
● 주력 프로그램: 대사질환 치료제로서 DGAT2 저해제, 염증성 질환 치료제 GPR43 agonist
● 생명과학 타깃의 의과학적 검증을 위한 연구흐름도 및 목표 개발.
1. 일련의 관련 핵심실험들 (killer experiments) 디자인.
2. 선진적 목표 달성 체계 수립 - 전문적 체제 구축하여 효율적 연간 목표 수림. 정량적이고 (measurable), 달성 가능한 (attainable), 연관성이 있는 (relevant), 그리고 확연한 (specific) 목표 수립.
● 타깃의 생화학적, 세포학적 개념에 적합한 평가시스템 구축.
1. 각 타깃에 대한 In vitro assay system 구축 - enzyme assay, cell assay, HTS assay.
2. 출발물질 도출을 위한 스크린 시스템 구축
3. 각 타깃 관련 in vivo assay 구축 및 관련 biomarker 개발.
● 타깃의 활성을 조절하는 저분자물질 발굴.
1. 라이브러리 스크리닝을 이용하여 출발물질 도출.
2. 타깃의 개념과 관련이 있는 biomarker 를 in vitro system 에서 조절함과 동시에, drug-like properties 가 겸비되어 글로벌 경쟁력까지 갖춘 저분자 활성물질 디자인 및 합성.
● 타깃의 therapeutic potential 을 동물모델 실험을 통해 검증
1. 정확한 PK/PD 관계 정립된 저분자 물질 도출.
2. 도출된 저분자 활성물질들을 이용한 생체내 실험들을 통해 타깃의 원천 개념을 in vivo 에서 입증 혹은 타깃이 관련된 새로운 생리학적 재발견 도모.
IV. 연구개발결과
가. DGAT2 저해제 선도물질 개발
● in vitro 및 세포수준의 다양한 DGAT2 활성평가법 개발
● 대량 스크리닝을 통해 원천 유효물질 BTI-A-122 발굴 및 검증
● 160여개 유도체 합성을 통해 효능 및 물성 개선 (IC50 〈 μM, t₁/₂ 〉 1 h)
● 급성 지방간 모델을 이용한 DOJ 18, 31의 개선효능 확인
● 인슐린 저항성 개선 가능성 확인
● C형 간염 바이러스 억제 효능 확인
나. GPR43 조절 선도물질 개발
● 세포수준의 다양한 GPR43 활성평가법 개발
● GPR43의 신호전달 기전 규명
● 대량 스크리닝을 통해 원천 유효물질 BTI-A-292 발굴 및 검증
● 250 여개 유도체 합성을 통해 agonist와 antagonist의 효능 및 특허성 개선 (EC50 〈 0.4μM, KD 〈 0.2μM)
● 급성 염증 모델 구축 및 이를 이용한 BTI-A-004, 110, 145 약효 확인
● 염증성 장질환 모델 구축 및 질환 개선 가능성 확인
V. 연구개발결과의 활용계획
가. DGAT2 저해제
● 연구 결여 신약타깃(neglected therapeutic target)인 DGAT2의 의과학적 중요성 검증
● 생명과학연구용 도구물질(in vitro 및 in vivo tool compound)로 활용
● 후속연구를 통해서 지질대사 조절 기반 대사성질환 치료용 선도물질 개발
● 기업체 기술이전 및 공동연구를 통해 혁신 신약개발 프로그램 창출
나. GPR43 조절물질
● 혁신 신약 타깃인 GPR43의 Pharmacological Proof-of-Concept 달성
● GPR43의 생명과학적 기전연구를 위한 도구물질(in vitro 및 in vivo tool compound)로 활용
● 후속연구를 통해서 염증세포 조절 기전의 염증성 장질환, 관절염 치료용 선도물질 개발
● 비만/당뇨 등의 대사 질환 치료제로서의 가능성 탐색
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원문구축 및 2018년 이후 자료는 524호에서 직접 열람하십시요.
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