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I. 연구개발의 목적 및 필요성
○ 최근 개발된 알츠하이머 신약들은 임상시험에서 대부분 효능이 입증되지 않고 있음.
○ 알츠하이머병의 염증병인기전을 규명하고, 항염증 치매약물후보개발을 최종 목표로 하였음.
II. 연구개발의 내용 및 범위
○ EMAP-2, KAT2B, AMPK의 유전다형성과 노인 인지기능과의 관련성을 탐색함.
○ 알츠하이머 환자의 혈액내 EMAP-2 농도와 혈액세포 NF-kB 아세틸화 정도를 측정함.
○ 혈액 EMAP-2 농도와 기타 혈액 염증 마커 및 영상학적 치매 마커와의 관련성을 탐색함.
○ 치매동물모델에서 혈액 대사체학을 진행하여 치매의 말초혈액 바이오마커를 탐색함.
○ 항EMAP-2 항체를 제작하여, 인간화 작업을 진행함. 치매동물모델에서 항치매 효능을 검증함.
○ NF-kB 아세틸화효소 억제 물질을 선별하고, 치매동물모델에서 항치매 효능을 검증함.
III. 연구개발결과
○ EMAP-2와 AMPK의 유전자다형성이 지역사회노인의 인지기능과 연관성이 있었음.
○ 혈중 EMAP-2농도는 치매 환자에서 증가되어 있고, 내측측두엽 위축 정도와 연관됨. 치매 혈액마커인 clusterin 농도와도 상관성을 보임.
○ 치매환자군의 혈액세포내 NF_kB 아세틸화 정도가 증가되어 있음을 확인함.
○ 만성 염증을 반영하는 대사장애 유무에 따라 치매 환자의 뇌구조/뇌기능에 변화가 있음을 확인함.
○ 치매동물모델 뇌조직내 EMAP-2 발현 증가와, NF-kB 아세틸화 억제제의 EMAP-2 발현 억제효능을 확인함.
○ 치매동물모델의 말초혈액에서 pyruvate와 creatine등이 뇌염증 반영 말초혈액 바이오마커 후보임을 발굴함.
○ Humanization 및 affinity maturation을 통한 항EMAP-2 인간화 항체를 성공적으로 개발함.
○ 항EMAP-2 인간화 항체는 동물실험에서 독성을 보이지 않는 것으로 판명되었고, 혈중 반감기가 약 5.5일인 것으로 판명됨.
○ Amyloid beta 주입 치매모델과 3XTg 치매모델에서 항EMAP-2항체의 항치매 효능을 검증함.
○ 항EMAP-2 항체는 이상신체반응, 과민성 반응, 면역성 반응을 유도하지 않음.
○ 뇌세포 염증신호의 핵심조절효소로서 PCAF를 선별하였고, 이의 활성저해가 뇌세포의 과염증반응과 세포사멸을 감소시킴을 확인함.
○ 기존 천연물 유래 PCAF 저해제들의 항치매 기전을 뇌세포와 치매동물모델에서 입증함.
○ 구조기반 분자모델링법과 유도체 합성을 통해 PCAF 저해 활성이 우수한 신규화합물 2종을 최종 발굴하였고, 항치매 효능을 치매동물모델에서 확인함.
○ 단회독성평가를 통해 C-11-45 화합물의 LD50값이 약 500mg/kg bw임을 규명하였고, 시판중인 치매치료제 selegiline과 유사한 안정성이 있음을 확인함.
IV. 연구개발결과의 활용계획
○ 개발된 항EMAP-2 항체로 비임상 시험을 진행하고, 기업에 라이센싱 아웃을 통해 산업화를 추진할 계획임.
○ 진단키트개발 전문회사와 신규 NF-kB 아세틸화 항체를 이용한 치매검진키트개발을 추진하고 산업화를 추진할 계획임.
○ 선별된 PCAF 저해제를 이용하여 뇌질환 치료용 천연물 신약개발을 추진할 계획임.
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