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환경기술개발사업 최종보고서 요약서
요약문
목차
약어정리 13
1. 연구개발과제의 개요 16
1-1. 연구개발 목적 16
1-2. 연구개발의 필요성 17
1-3. 연구개발 범위 23
2. 연구수행내용 및 성과 39
2-1. 연구개발 수행 내용 및 결과 39
2-1-1. 환경유해인자에 의한 호흡기 질환의 유전체 분석 39
2-1-2. 환경유해인자에 의한 동물, 세포 호흡기 질환 모델에서의 염증 평가 및 분자 생물학적 분석 81
2-1-3. 환경유해인자가 인체의 중이세포에 미치는 영향 88
2-1-4. 환경유해인자는 세포간 투과율을 조절하는 Tight junction을 변화 93
2-1-5. 환경유해인자는 호흡계를 통해 흡입되면 뇌까지 침투되어 산화스트레스 및 염증 반응 101
2-1-6. 천식, 알레르기성 비염, 아토피 피부염 유병률 역학 조사, 국내 공개되어 있는 역학자료 분석 105
2-1-7. 대기오염 노출 지역 대상자들의 노출량 및 건강영향평가 107
2-2. 상부 호흡기 질환 예방·대책 가이드라인 138
3. 목표 달성도 및 관련 분야 기여도 151
3-1. 목표 151
3-2. 목표 달성여부 151
3-3. 목표 미달성 시 원인(사유) 및 차후대책(후속연구의 필요성 등) 151
4. 연구개발성과의 활용 계획 등 152
붙임. 참고 문헌 153
〈별첨〉 주관연구기관의 자체평가 의견서[내용없음] 5
표 1. 대기오염 관련 후보 유전자의 예 21
표 2. 대기오염도 단위 증가에 따른 초과위험도(ER: Excess Risk)(전연령) 22
표 3. 대기오염도 단위 증가에 따른 초과위험도(ER: Excess Risk)(65세 이상) 22
표 4. 환경유해물질 실내외 분석 방법 27
표 5. 설문지 내용 27
표 6. U.S EPA, ACGIH, IARC의 발암 등급 30
표 7. 위해성 평가를 위한 노출 인자들에 대한 설정값 32
표 8. 연구에 사용된 노출계수 32
표 9. 초미세먼지(PM2.5) 기준(안)에 따른 초과율 분석의 예[이미지참조] 35
표 10. 우리나라의 실내공기질 유지기준 (PM10) 36
표 11. WHO 대기환경 권고 기준 37
표 12. WHO 대기환경 24시간 하루 권고기준 37
표 13. 동물 모델 기반 상부호흡기 유래 염증성 질환 유발·악화 분자적 네트워크 상... 53
표 14. 동물 모델 기반 상부호흡기 유래 염증성 질환 유발·악화 분자적 네트워크... 54
표 15. 세포 모델 기반 상부호흡기 유래 염증성 질환 유발·악화 분자적 네트워크... 55
표 16. 세포 모델 기반 상부호흡기 유래 염증성 질환 유발·악화 분자적 네트워크... 55
표 17. PheWAS 데이터베이스 내 후두염 관련 SNP 목록 및 정보 중 일부 57
표 18. PheWAS 분석을 통해 얻은 상부 호흡기 질환 연관 SNP 정보 58
표 19. 후두염과 비염에서 공통적으로 연관성을 나타낸 유전자 목록 58
표 20. 비염과 인두염에서 공통적으로 연관성을 나타낸 유전자 목록 59
표 21. 후두염과 인두염에서 공통적으로 연관성을 나타낸 유전자 목록 61
표 22. 후두염, 비염, 인두염에서 공통적으로 나타난 SNP 목록 64
표 23. 후두염, 비염, 인두염에서 공통적으로 연관성을 나타낸 유전자 목록 64
표 24. 유전체 빅데이터를 이용해 추출한 대기중 환경유해인자 연관 유전자군 수 67
표 25. 유전체 빅데이터를 이용해 추출한 대기 중 유해인자 유래 비염 연관... 68
표 26. 대기중 환경유해인자 연관 유전자 수 72
표 27. 코 질환 연관 유전자 수 73
표 28. 상부호흡기 질환 및 대기 중 환경유해인자 연관 유전자군 간 공통 유전자 73
표 29. 2003년~2015년까지의 대기오염 높을 때와 낮을 때의 환자의 임상수치 82
표 30. 대기오염 수준과 ENT 발병률 사이의 상관계수 83
표 31. 다 변수 로지스틱 회귀 분석에 의해 유도 된 ENT 질병 위험에서의 연령, 성별,... 83
표 32. Secretome 분석을 통해 식별된 DEP 처리에 의해 과분비 되고 LPS 공처리에 의해... 99
표 33. Secretome 분석을 통해 식별된 DEP 처리에 의해 과분비 되고 LPS 공처리에 의해... 99
표 34. Secretome 분석을 통해 식별된 LPS 처리에 의해 과분비 되고 DEP 공처리에 의해... 100
표 35. Secretome 분석을 통해 식별된 DEP 처리에 의해 감소되고 LPS 공처리에 의해 영... 100
표 36. 흡연 상태에 따라 천명, 천식 등 상부호흡기 유병률이 높아짐 106
표 37. 직접흡연, 간접흡연, 전자담배 모두에서 천식의 유병률이 증가함 107
표 38. 직접흡연, 간접흡연을 많이 할수록 아토피피부염 유병률이 증가함 107
표 39. 설문내용 111
표 40. ICP/MS analysis condition of heavy metals in PM10[이미지참조] 112
표 41. Recovery coefficient and calculation constant of VOCs 113
표 42. GC/MS analysis condition 113
표 43. ICP/MS analysis condition of heavy metals in urine 114
표 44. Population characteristics by questionnaire 115
표 45. Living habits by questionnaire 115
표 46. Time activity patterns of the subjects 116
표 47. Concentration of PM10[이미지참조] 116
표 48. Concentration result of heavy metals in PM10[이미지참조] 117
표 49. Concentration of VOCs 118
표 50. Concentration of urinary cadmium and arsenic 119
표 51. Personal exposure levels of benzene according to demographic... 120
표 52. Personal exposure levels of toluene according to demographic... 121
표 53. Personal exposure levels of ethylbenzene according to demographic... 122
표 54. Personal exposure levels of m,p-xylene according to demographic... 123
표 55. Personal exposure levels of o-xylene according to demographic... 124
표 56. Time activity patterns of the subjects who participated in volatile... 124
표 57. Multiple linear regression analysis of personal exposure levels of... 125
표 58. Multiple linear regression analysis of personal exposure levels of... 125
표 59. Urinary cadmium levels according to demographic characteristics and... 126
표 60. Urinary cadmium levels according to demographic characteristics and... 127
표 61. Urinary arsenic levels according to demographic characteristics and... 128
표 62. Urinary arsenic levels according to demographic characteristics and... 129
표 63. Time activity patterns of the subjects who agreed to collect urine sample 129
표 64. iple linear regression analysis of urinary cadmium levels 130
표 65. Comparison of fixed-point and Monte-Carlo Harzard Quotients of cadmium 131
표 66. Comparison of fixed-point and Monte-Carlo Harzard Quotients of arsenic 133
표 67. Survey items related to respiratory, allergic and nose and throat... 133
표 68. Correlation between diseases related questionnaire items and PM10[이미지참조] 134
표 69. Correlation between diseases related questionnaire items and heavy metals in particulate matter 135
표 70. Correlation between diseases related questionnaire items and VOCs 136
그림 1. 후두염 환자수 현황 우측(급성 후두염) 좌측(만성후두염) 17
그림 2. 건강보험공단 조사, 알레르기질환 유병률 추이, 진료환자수 추이 17
그림 3. 미세먼지 흡입경로 및 독성 기작 18
그림 4. 상부-하부 호흡기 질환의 관계 18
그림 5. 우리나라와 세계 주요도시의 초미세 먼지 연평균 농도 비교 19
그림 6. 2013년 서울시의 초미세먼지의 배출원 19
그림 7. 환경 유해인자 유발 상부호흡질환 연구 체계 25
그림 8. 환경유해인자별 상부호흡기 질환 과민유전자의 분자적 네트워크 분석을 위한 모식도 25
그림 9. 환경유해인자별 상부호흡기 질환 유전자 검사 26
그림 10. 연구대상 지역 26
그림 11. 위해성평가 및 관리(US NAS/NRC) 29
그림 12. 비강상피세포에서 디젤연소입자 (50㎍/ml) 노출에 의해 과발현된... 41
그림 13. 비강상피세포에서 디젤연소입자 (50㎍/ml) 노출에 의해 저발현된... 42
그림 14. 비강상피세포에서 디젤연소입자 (200㎍/ml) 노출에 의해 과발현된... 42
그림 15. 비강상피세포에서 디젤연소입자 (200㎍/ml) 노출에 의해 저발현된... 43
그림 16. 비강상피세포에서 디젤연소입자 노출에 의해 특이적으로 발현이 변화된... 44
그림 17. 백서의 해마 조직에서 납 노출에 특이적으로 반응한 유전자들과 세포 내 프로세스 간의 생물학적... 45
그림 18. 마우스 비강 조직에서 디젤연소입자 (100㎍/ml, 4주) 노출에 의해... 48
그림 19. 마우스 비강 조직에서 디젤연소입자 (100㎍/ml, 4주) 노출에 의해... 48
그림 20. 마우스 비강 조직에서 디젤연소입자 (100㎍/ml, 8주) 노출에 의해... 49
그림 21. 마우스 비강 조직에서 디젤연소입자 (l00㎍/ml, 8주) 노출에 의해... 50
그림 22. 세포모델 및 동물모델 기반 상부호흡기 유래 염증성 질환 유발·악화에... 53
그림 23. 세포모델 및 동물모델 기반 상부호흡기 유래 염증성 질환 유발·악화 연... 56
그림 24. 상부호흡기 연관 유전자와 카드뮴 연관 유전자들 간의 네트워크 분석 65
그림 25. 대기 중 유해인자와 상부호흡기 질환 비염, 후두염 간 공통 연관 유전자... 67
그림 26. 임상 유전체 데이터베이스를 활용한 대기 중 유해인자 유래 비염 연관... 69
그림 27. 대기 중 환경유해인자 및 상부호흡기 질환 연관 공통 유전자 수 후두염연... 70
그림 28. 대기 중 환경유해인자 노출에 따른 상부호흡기 코 질환 발병 연관... 76
그림 29. 대기 중 환경유해인자 노출에 따른 상부호흡기 코 질환 발병 연관... 77
그림 30. 대기중 환경유해인자 노출에 따른 상부호흡기 코 질환 유발 및 악화 연관... 78
그림 31. 상부호흡기 코 질환 유발·악화에 관여하는 것으로 예측된 대기 중... 79
그림 32. 대기 중 유해인자 노출에 따른 상부호흡기 코 질환 유발·악화 연관 독성... 80
그림 33. 환자군 시료 기반 CYP1A1, VEGFA, FLG 유전자 발현변화 검증 실험 결과 80
그림 34. 2003년~2015년 국내 경기도의 대기오염 수치 81
그림 35. 2003년~2015년까지의 경기도에서 대기오염 높을 때와 낮을 때의 의한 폐기능 수치 82
그림 36. 2DE gel에서 Ti02 nanoparticles의 농도 및 시간 경과에 따라 여러... 84
그림 37. 인간기관지세포와 동물에서의 Cofilin-1, Profilin-1,p-profilin-1 단백 수준분석 85
그림 38. 디젤분진 노출 시킨 동물모델에서 염증세포와 기도과민성 증가 및 기관지... 85
그림 39. 디젤분진 노출 마우스에서 코조직과 폐조직의 세포 밀착연접 유전자 변화 86
그림 40. 디젤분신 흡입 경로 및 코조직, 폐조직에서의 염증 유발 작용기작 86
그림 41. 기관지상피세포에서의 디젤분진 노출 후 2DE 이미지 87
그림 42. 기관지상피세포에서의 디젤분진 노출 후 변화되는 Spot의 분석을 통해 여러... 87
그림 43. 실내외 대기에서 미세먼지 (PM10, PM2.5, PM1)를 추출 88
그림 44. 추출한 미세먼지 이용 중이 세포에서의 Cell viability 88
그림 45. PM 처리 및 PL-MSC 공배양에 따른 HMEEC에서의 MUC5B 발현 변화 89
그림 46. PM 처리 및 PL-MSC 공배양에 따른 HMEEC에서의 IL-1β, TNF-α, IL-6 발현 변화 89
그림 47. PM 처리한 HMEEC와 공배양 후 PL-MSC에서의 TGF β, VEGF, PTGES 발현변화 90
그림 48. PM 처리한 HMEEC 공배양 배지에서 PGE2 발현변화 90
그림 49. 정상적인 HMEEC 배양. 왼) 일반 culture dish에서의 HMEEC 배양, 200X; 오)... 90
그림 50. DEP 노출된 세포의 MTT assay를 통한 cell viability 91
그림 51. 디젤입자 및 LPS 처리시 HMEEC의 형태 관찰 91
그림 52. 디젤입자 및 LPS 처리시 HMEEC tight junction의 투과율 변화 92
그림 53. 일차 인체 비강상피세포에서의 세포간 투과율의 변화 93
그림 54. 일차 인체 비강상피세포의 배양 ALI 12일에서의 Z01과 occludin의 세포막에... 95
그림 55. 시간 및 농도별 DEP 혹은 DEP+LPS 공처리시 일차 인체 비강상피세포의... 95
그림 56. ALI 일수에 따른 TEER의 변화 96
그림 57. ALI 20일에서 DEP 및 LPS에 의한 TEER의 변화 96
그림 58. ALI 12일에서 DEP 및 LPS 처리시 비강상피 세포사이 투과율의 변화 97
그림 59. ALI 12일에서 Western blot 기법을 통해 관찰한 Z01, TLR4, OCLN, MLCK,... 97
그림 60. ALI 12일에서 Western blot 기법을 통해 관찰한 E-cad, CLDN1, CLDN18의 발현 변화 98
그림 61. 비강상피에서 분비되는 단백질들의 발현 변화 99
그림 62. 상부호흡기 DEP 노출에 따른 중추신경계 각 부위의 XBP1S, S0D2, H0-1발현 변화 102
그림 63. 상부호흡기 DEP 노출에 따른 중추신경계 각 부위의 TNF-α 발현 변화 102
그림 64. 상부호흡기 DEP 노출에 따른 중추신경계 각 부위의 neurotropin 3 (NT3), BDNF 발현 변화 103
그림 65. 상부 호흡기 DEP 노출에 따른 대뇌피질의 신경주위망 (WFA)과 중간신경 (PV)의 변화 103
그림 66. 만성 미세먼지 노출 후 신경주위망 분해 효소들이 증가하는 것을 확인함 104
그림 67. 만성 미세먼지 노출 후 신경세포주위망 구성성분인 neurocan 발현이 증가하는 것을 확인함 104
그림 68. miRNA matched target genes에 대하여 pathway analysis를 한 결과 신... 105
그림 69. 총 820,710명에서 흡연력에 따른 천명, 운동유발 천명, 천식, 천식의 악... 105
그림 70. Content ratio of Heavy metals in PM10[이미지참조] 117
그림 71. Harzard Quotients of cadmium according to gender 131
그림 72. Harzard Quotients of arsenic according to gender 132
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