정신 분열증은 흔하고, 만성 경과를 밟으며, 사회 경제적으로 막대한 비용이 드는 질환이지만, 정확한 병태 생리는 알려져 있지 않다. 현재 질병의 병태 생리적 가설들은 항정신병 약물의 작용 기전에서 추론 한 간접적인 증거들의 조합이다. 현재 가장 효과적인 치료는 지속적인 항정신병 약제의 투약이다. 증상의 발현 후, 치료 시작 시기가 빠를수록 효과가 있다는 보고 된 바 있으며, 재발과 투약 중단이 중요한 관련이 있음이 밝혀 졌다. 이러한 이유로 정신분열증 환자는 생애 중 상당 기간 항정신병 약제를 투약해야 하며, 과거에 비해 환자 개개인이 항정신병 약제에 노출 되는 기간이 길어지고 있다. 하지만, 항정신병 약제가 신경 세포에 독성을 일으키는지에 대한 체계적인 연구는 거의 없었다. 몇몇 연구에서 할로페리돌과 클로자핀이 신경 세포 생존에 부정적 영향을 미친다는 보고가 있었으나, 그 기전에 대하여는 알려져 있지 않는 실정이다. 이번 연구는 항정신병 약제가 각각의 신경 세포의 영향을 밝히고, 자가 포식 과정(autophagy)과의 연관성을 살펴 보았다.
태아 상태인 쥐의 대뇌 피질 신경 세포를 배양하여 할로페리돌과 클로자핀 처리를 하고 독성, 증식 실험을 시행하였다. (LDH, MTS assay) 자가 포식 과정을 관련 단백 정량(LC3-Ⅱ), 면역 형광 염색, 전자 현미경을 이용하여 관찰 하였다.
할로페리돌과 클로자핀은 시간, 농도 의존적으로 세포 생존에 부정적 영향을 주었다. 하지만, 약물이 10μM 이하인 경우 영향이 없었다. 약물 처리 군에서 신경 세포 내에 자가포식소체(autophagosome)가 축적되었다. 또한 lysosomal protease inhibitor(Bafilomycin A1), 면역 형광 염색(Cathepsin D, GFP-mCherry-LC3 transfection) 전자 현미경 실험을 통하여 자가포식 세포와 용해 소체(lysosome)의 융합 단계의 장애로 나타났다.
결론적으로, 할로페리돌, 클로자핀이 신경 세포 생존에 부정적인 영향을 주고, 자가포식 과정 중 자가포식 융해 소체(autophagolysosome) 형성의 차단을 일으키는 것으로 나타났다.