표제지
목차
약어목록 14
국문초록 16
Ⅰ. 서론 18
Ⅱ. 문헌 고찰 22
1. 대장암 발생의 성별 차이 22
2. 비만 연계 대장암의 발생 기전 24
3. 대장 암화 과정에서 장내 미생물의 역할: 식이와 성별 영향 27
(1) 장내 미생물의 성별 차이 27
(2) 장내 미생물과 고지방 식이의 연관성 28
(3) 장내 미생물에서 성별과 식이의 상호작용 30
Ⅲ. 연구 내용 및 방법 31
1. 실험 동물과 실험 디자인 31
2. 난소 절제술 (ovariectomy) 진행 34
3. 대장 조직 분석 34
1) 대장 종양 개수 측정 34
2) H&E staining을 통한 대장 조직 손상도 평가 35
3) Immunohistochemical analysis를 통한 MUC2 발현 평가 36
4. 16S rRNA gene-based microbiome taxonomic profiling (MTP)을 통한 분변 내 미생물 분석 36
5. 마이크로어레이 분석을 통한 DEGs(Differentially expressed genes) 선별 37
6. DEGs (Differentially expressed genes) 기능 분석 37
7. PPI 네트워크 분석 및 허브 유전자 선별 38
8. 통계 분석 38
Ⅳ. 결과 40
1. 체중 변화 40
2. 식이 섭취량 43
3. 조직 무게 45
4. 대장 조직 병리학적 분석 48
1) 조직 손상도 평가 (Histological score) 48
2) MUC2 immunohistochmeistry 52
5. 대장 종양 개수 55
6. 대장 조직의 마이크로어레이 분석을 통한 DEGs(differentially expressed genes) 확인 60
1) 비만 연계 대장암화 과정에서 성별 및 에스트로겐 고갈 여부에 따라 발현이 유의하게 증가 또는 감소한 유전자 분석 60
2) 비만 연계 대장암화 과정에서 수컷 군 특이적으로 발현이 증가한 유전자 분석 62
3) 비만 연계 대장암화 과정에서 수컷 군 특이적으로 발현이 감소한 유전자 분석 67
4) 비만 연계 대장암화 과정에서 암컷 군 특이적으로 발현이 증가한 유전자 분석 72
5) 비만 연계 대장암화 과정에서 암컷 군 특이적으로 발현이 감소한 유전자 76
6) 비만 연계 대장암화 과정에서 난소 절제 암컷 군 특이적으로 발현이 증가한 유전자 80
7) 비만 연계 대장암화 과정에서 난소 절제 암컷 군 특이적으로 발현이 감소한 유전자 분석 85
7. 분변 내 미생물 조성 분석 90
1) 장내 미생물 다양성 90
2) 장내 미생물 조성 94
3) 장내 미생물과 phenotypes 간 상관관계 분석 133
4) PICRUSt 분석을 통한 장내 미생물 기능 예측 135
Ⅴ. 고찰 138
Ⅵ. 요약 및 결론 156
Ⅶ. 참고문헌 160
ABSTRACT 184
Table 1. Composition of the experimental diets 33
Table 2. Final Body weight and the rate of body weight gain 42
Table 3. Average food intake 44
Table 4. Liver, muscle, uterus and white adipose tissue weights 47
Table 5. Immunohistochemical quantification of MUC2 54
Table 6. Tumor number in all experimental groups 56
Table 7. Tumor number in male and female mice 57
Table 8. Tumor number in female and OVX mice 58
Table 9. Alpha-diversity of gut microbiota 91
Table 10. Gut microbiota composition at phylum level in all experimental groups 96
Table 11. Gut microbiota composition at phylum level in all experimental groups 99
Table 12. Gut microbiota composition at phylum level in male and female mice 100
Table 13. Gut microbiota composition at order level in all experimental groups 103
Table 14. Gut microbiota composition at order level in male and female mice 104
Table 15. Gut microbiota composition at family level in all experimental groups 107
Table 16. Gut microbiota composition at family level in male and female mice 110
Table 17. Gut microbiota composition at family level in female and ovx mice 111
Table 18. Gut microbiota composition at genus level in all experimental groups 113
Table 19. Gut microbiota composition at genus level in male and female mice 116
Table 20. Gut microbiota composition at genus level in female and ovx mice 119
Table 21. Gut microbiota composition at species level in all experimental groups 121
Table 22. Gut microbiota composition at species level in male and female mice 128
Table 23. Gut microbiota composition at species level in female and ovx mice 131
Table 24. Correlations between tumor number, whole WAT weight and bacteria 134
Figure 1. A schematic model of mechanistic insights linking obesity with CRC carcinogenesis 26
Figure 2. Experimental design of study 32
Figure 3. Representative macroscopic view of colon 35
Figure 4. Final body weight and the rate of body weight gain 41
Figure 5. Average food intake 43
Figure 6. Liver, muscle, uterus and white adipose tissue weights 46
Figure 7. H&E staining of colon 49
Figure 8. Histological score of colon 50
Figure 9. Immunohistochemical analysis of MUC2 52
Figure 10. Immunohistochemical quantification of MUC2 53
Figure 11. Colon tumor number 59
Figure 12. Venn diagram comparing (A)upregulated DEGs and (B) downregulated DEGs in colon between LFD and HFD in male, female,... 61
Figure 13. Top 15 enriched KEGG pathways of upregulated DEGs 63
Figure 14. Protein-protein interaction network of upregulated DEGs in male mice 65
Figure 15. Top 10 hub genes among the upregulated DEGs in male mice 66
Figure 16. Top 10 enriched KEGG pathways of downregulated DEGs in male mice 68
Figure 17. Protein-protein interaction network of downregulated DEGs in male mice 70
Figure 18. Top 10 hub genes among the downregulated DEGs in male mice 71
Figure 19. Top 11 enriched KEGG pathways of upregulated DEGs in female mice 73
Figure 20. Protein-protein interaction network of upregulated DEGs in female mice 75
Figure 21. Top 8 hub genes among the upregulated DEGs in female mice 75
Figure 22. Top 12 enriched KEGG pathways of downregulated DEGs in female mice 77
Figure 23. Protein-protein interaction network of downregulated DEGs in female mice 79
Figure 24. Top 7 hub genes among the downregulated DEGs in female mice 79
Figure 25. Top 10 enriched KEGG pathways of upregulated DEGs in OVX mice 81
Figure 26. Protein-protein interaction network of upregulated DEGs in OVX mice 83
Figure 27. Top 10 hub genes among the upregulated DEGs in OVX mice 84
Figure 28. Top 10 enriched KEGG pathways of downregulated DEGs in OVX mice 86
Figure 29. Protein-protein interaction network of downregulated DEGs in OVX mice 88
Figure 30. Top 9 hub genes among the downregulated DEGs in OVX mice 89
Figure 31. Alpha-diversity of gut microbiota 92
Figure 32. Beta-diversity of gut microbiota 93
Figure 33. Gut microbiota composition in phylum level 97
Figure 34. Gut microbiota composition in class level 101
Figure 35. Gut microbiota composition in order level 105
Figure 36. Gut microbiota composition in family level 108
Figure 37. Gut microbiota composition in genus level 114
Figure 38. Gut microbiota composition in species level 124
Figure 39. Heatmap of differentially abundant KEGG pathways identified in the six groups 136