연구배경: 비알코올지방간질환(nonalcoholic fatty liver disease, 이하 NAFLD)은 유의한 음주를 비롯한 이차적 원인이 없음에도 지방간의 소견을 보이는 질환이다. 전세계 유병률은 약 25%이며 비만과 당뇨병 인구의 증가와 함께 지속적으로 증가하고 있다. NAFLD 는 만성간질환 뿐 아니라 심혈관질환의 주요 위험 인자로 알려져 조기 진단과 치료가 중요하다. 특히, 2 형당뇨병 환자는 NAFLD 발생과 진행의 위험 모두 2 형당뇨병이 없는 경우에 비하여 유의하게 증가한다. NAFLD 의 일차적인 치료는 생활습관 개선이며 현재까지 NAFLD 에 허가된 약제는 없는 상황에서 2 형당뇨병 환자에게 혈당 조절 목적으로 사용하는 혈당강하제의 일부가 NAFLD 치료 효과로 주목 받고 있다. 하지만 해당 약제의 사용이 2 형당뇨병 환자에게 새롭게 발생하는 NAFLD 의 위험에 미치는 영향에 대해서는 연구가 부족한 실정이다.
연구목적: 본 연구를 통해 우리나라 2 형당뇨병 환자에서 특정 혈당강하제의 사용이 NAFLD 발생 위험에 미치는 영향을 비교 분석하고자 한다.
연구방법: 본 연구는 국민건강보험공단 표본코호트 데이터베이스를 활용한 후향적 코호트 연구이다. 2003-2019 년에 2 형당뇨병을 새롭게 진단받은 환자를 연구 대상자로서 포함하였다. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors (DPP-4i)군을 활성대조군으로 하여 각각 thiazolidinediones (TZD), sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT-2i), glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1RA)의 new user 군과 비교하는 개별 코호트 1, 2, 3 을 구성하였다. 각 코호트에서 약물 노출의 정의, 즉 대조군과 치료군의 배정은 연구 기간 중 최초로 사용한 약제를 기준으로 이루어졌다. 관심 약제의 첫 처방일자를 index date 로 하였으며 index date 1 년 이전 만성간질환 또는 NAFLD 의 병력이 있는 환자는 연구에서 제외하였다. 결과변수로서 설정한 NAFLD 의 발생은 추적관찰 기간 동안 진료내역의 상병코드 중 K760 또는 K758 가 있는 경우로 하였다. 혈당강하제의 사용과 NAFLD 발생 사이 연관성을 평가하기 위해 cox proportional hazard model 을 사용한 hazard ratio(HR)와 95% confidence interval (CI)값을 산출하였다. 연구 결과의 완건성(robustness)를 검증하기 위해 환자 특성에 따른 층화 분석과 지연 기간(latency period) 및 약물 노출 정의에 대한 민감도 분석을 진행하였다.
연구 결과: 2003-2019년에 2형당뇨병으로 새롭게 진단받고 관심 혈당강하제를 적어도 한 번 이상 사용한 적이 있는 환자는 총 65,224 명이었다. 전체 2형당뇨병 환자 중 NAFLD의 유병률은 42.6% 이었으며 체질량지수가 30 kg/m² 이상인 환자의 54.5%로 특히 높은 유병률을 보였다. 제외 기준 적용 후 24,098 명과 20,188 명의 환자가 각각 코호트 1 (DPP-4i vs. TZD)와 코호트 2 (DPP-4i vs. SGLT-2i)에 포함되었다. 코호트 3 (DPP-4i vs. GLP-1RA)은 제외 기준을 적용 후 표본 크기가 불충분하여 민감도 분석만 시행하였다. 코호트 1과 코호트 2 모두 남성이 여성보다 많았으며 45-64 세에 해당하는 연령군이 가장 많았다. NAFLD의 조발생률은 코호트 1 에서 1000 인년 당 57.1 건, 코호트 2에서 1000 인년 당 74.9 건이었다. 1:3 성향점수 매칭 이후 코호트 1에는 6,351 명의 DPP-4i, 2,117 명의 TZD new user 가 포함되었다. DPP-4i 사용과 대비하여 TZD의 사용은 NAFLD 발생의 감소와 유의한 연관성이 있었다(HR, 0.66; 95% CI, 0.55-0.78). 6,783 명의 DPP-4i, 2,261 명의 SGLT-2i new users가 포함된 코호트 2에서 역시 SGLT-2i의 사용은 NAFLD 위험의 감소와 연관이 있었지만 통계적으로 유의하지는 않았다(HR, 0.93; 95% CI, 0.80-1.08). 한편, 약물 노출 정의가 결과에 미치는 영향을 확인하기 위해 시행한 민감도 분석 결과에서는 DPP-4i 대비 SGLT-2i의 사용과 NAFLD 위험 감소 간의 연관성이 통계적으로 유의하였다(HR 0.82; 95% CI, 0.71-0.95).
결론: 우리나라 2형당뇨병 환자에서 TZD의 사용은 DPP-4i와 비교하였을 때 NAFLD 발생 위험의 유의한 감소와 연관성이 있었다. 약물 노출 정의의 영향을 완전히 배제할 수는 없었으나 SGLT-2i 역시 DPP-4i 대비 NAFLD의 위험 감소와 관련이 있었다. 본 연구 결과는 2형당뇨병 환자에서 NAFLD의 위험을 있는 낮출 수 있는 혈당강하제로서 TZD와 SGLT-2i의 가능성을 확인한 데 의의가 있다.