화학 요법은 수년에 걸쳐 암에 대한 임상 치료로 널리 사용되었습니다. 그러나 항암제로 치료한 후 프로그램된 세포 사멸(PCD)에 대한 암세포의 저항성 때문에 그 효과는 제한적입니다. 암세포가 항암제에 대한 높은 내성을 갖게 된 과정을 밝히기 위해, 우리는 초기에 손상된 미토콘드리아의 자가포식 분해인 암세포 특이적 미토파지에 대한 이해에 초점을 맞추었습니다. 우리의 연구는 이 연구의 주요 초점인 스타우로스포린(STS)을 포함한 다양한 항암제로 치료한 후 많은 유방암 세포주의 미토콘드리아에서 TRIP-Br1 발현 수준이 크게 증가했음을 제시합니다. STS 처리는 단백질 포스파타제 2A(PP2A)에 의한 TRIP-Br1의 탈인산화를 통해 세포질에서 TRIP-Br1의 미토콘드리아 전위를 유발하는 암세포에서 세포 ROS 생성을 증가시켰습니다. 상향 조절된 미토콘드리아 TRIP-Br1은 세포 ROS 수준을 억제했습니다. 또한 TRIP-Br1은 mitophagy를 강력하게 활성화하여 STS 매개 손상된 미토콘드리아를 신속하게 제거했으며 결과적으로 VDACI, TOMM20 및 TIMM23 미토콘드리아 막 단백질의 분해를 통해 STS 매개 PCD를 억제했습니다. TRIP-Br1은 두 가지 중요한 리소좀 프로테아제인 Cathepsins B와 D의 발현을 증가시켜 미토파지를 강화했습니다. 우리의 연구결과는 암 연구에서 autophagy/mitophagy 메커니즘을 목표로 하는 열쇠 중 하나로 제공할 수 있습니다. 이러한 휴면 종양 세포는 성공적으로 전이하기 위해 박리 유도 프로그래밍된 세포 사멸(anoikis)을 극복해야 합니다. TRIP-Br1은 프로그램된 세포 사멸 및 세포 증식에서 중요한 억제 역할을 하기 때문에 종양 재발에서 TRIP-Br1의 관련성과 역할을 보여주기 위해 연구를 확장했습니다. 여기에서 우리는 autophagy 활성화 및 휴면 상태 유도를 통해 SUS 조건에서 휴면 유방암 세포의 생존을 제공하는 TRIP-Br1의 새로운 역할을 확인했습니다. TRIP-Br1 수준은 SUS 조건 하에서 세포 주기가 G1/S 단계에서 정지된 휴면 MCF7 유방암 세포에서 상당히 상향조절되었습니다. 상향 조절된 TRIP-Br1은 SUS 조건 하에서 MCF7 세포에서 아노이키스 저항성을 제공하고 생체 내 실험은 전이의 성공이 TRIP-Br1과 강력하게 연관되어 있음을 입증했습니다. TRIP-Br1은 SUS 조건에서 autophagy를 유도하여 암세포의 생존율을 높였습니다. MCF7 세포에서 autophagy의 약리학적 억제는 세포 생존력을 감소시키고 항암제 유도 아노이키스의 민감도를 향상시켰습니다. 또한, 상향 조절된 TRIP-Br1은 XIAP 복합체와 함께 cyclin A를 부정적으로 조절함으로써 SUS 조건에서 세포 증식을 억제했습니다.
종합하면, 우리의 결과는 상향 조절된 TRIP-Br1이 휴면 상태를 유도하고 자가포식을 고도로 활성화함으로써 암세포의 생존을 보존함을 시사합니다