최근 체외 심혈관 약리 시험은 종간 차이 및 단일 채널 분석과 같은 기시험계의 한계를 극복하기 위해 인간 유도만능줄기세포 유래 심근세포(hiPSCCM)를 사용하고 있다. 포괄적 체외 부정맥 분석(Comprehensive in vitro proarrhythmia assay)은 새로운 부정맥 선별 패러다임으로, 인간 유도만능줄기세포 유래 심근세포 기반의 전기생리학적 평가 기술이 필요하다. 전기생리학적 신호 외에도 수축력 측정은 비부정맥 심장독성을 요약하는 중요한 매개변수로 부상하고 있다. 따라서, 본 연구에서는 유도 만능줄기세포 유래 심근세포에 부정맥 위험 약물들을 투여하였을 때의 전기생리학적 변화를 측정하기 위한 다중전극 분석(MEA) 평가법을 확립하였다. 이후 약물의 기전에 따라 전기생리학적 신호가 변화함을 확인하였다. 또한, 다중 전극 임피던스를 기반으로 약물 처리에 따른 수축력 감소를 확인하였고, 필드 전위와 함께 심독성을 평가할 수 있는 플랫폼을 개발하였다. 개발된 흥분-수축 결합 이중 심독성 평가는 각 평가 매개변수를 보완하여 약리학적 민감도가 중요한 심장 안전성 연구에 더욱 도움이 될 것으로 판단된다.
인간 유도만능줄기세포 유래 2차원적 분화 세포를 기반으로 한 장기 특이적 약리 시험법의 활발한 개발에도 불구하고, 2차원적 세포만으로는 인체 내 3차원적 복잡성을 지닌 장기의 반응성을 모사하기에 부족하다는 주장이 제기되어 왔다. 현재 3차원 배양에 대한 수요 증가로 장기를 모사한 다양한 오가노이드(장기유사체)에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 활발한 보고에도 불구하고, 심장 오가노이드(HO)에 대한 정보는 여전히 부족하다. 심장의 모사를 위한 매개변수는 챔버 형성, 심장 세포간 조직화, 혈관 형성 및 전기생리학적 신호의 모사이다. 특히 심장은 복잡한 요소를 반영하기 때문에 심도 있게 모사할 수 있는 심장 오가노이드의 개발이 필요하다. 이 연구에서는 인간 유도만능줄기세포를 사용하여 자가조직화된 심장 오가노이드를 개발하였고, 챔버, 심외막/심근, 심방/심실 유사 영역과 같은 심장 구조가 반영되는지 검증하였다. 또한 이온채널차단제 처리 후, 다중 분석을 통해 기계적/전기생리학적 특성을 검증하였다. 앞선 결과 이외에도 중요한 것은 심장오가노이드 내 심혈관적 특성으로 인해 생체 내 이식 시에도 혈관 형성을 통해 배지 없이도 심장 오가노이드의 기능이 유지되었다는 것이다. 결론적으로 본 연구는 심장의 형태적/기능적 측면을 쉽고 상세하게 요약할 수 있다는 장점이 있다.
종합하면, 이 연구를 통해 인간 전분화능 줄기세포 유래 심근세포 및 심장 오가노이를 개발하였고, 개발된 원천을 기반으로 2차원적 및 3차원적 심독성 평가 기술을 확립하였다. 확립한 2차원적 및 3차원적 심독성 평가 기술은 폭넓은 범용성을 가짐으로써, 심혈관계 약리 시험 분야의 발전에 크게 기여할 것으로 기대된다.