목적: 본 연구의 목적은 결핵 치료에서 베다퀼린의 최적 약물 용량 용법을 예측하기 위하여 생리학 기반 약동/약력학 모델을 개발하는 것이다.
배경: 베다퀼린은 약물 감수성 결핵과 약물 내성 결핵에서 강력한 항미코 박테리아 활성을 보이며, 특히 약물 내성 결핵 치료의 핵심 약제로 사용되고 있다. 하지만, 베다퀼린은 여전히 QT 연장 및 인지질증과 같은 몇 가지 안전성에 대한 우려를 가지고 있습니다. 베다퀼린은 주로 CYP450 3A4에 의해 대사되어 상대적으로 낮은 활성을 갖는 M2 대사체를 생성합니다. 이 연구에서는 베다퀼린과 M2 대사체의 생리학적 기반 약동학 모델을 사용하여 베다퀼린의 약물 노출과 항미코박테리아 활성 사이의 정량적으로 관계를 확인하였습니다. 그리고 집단 약동학/약력학 모델을 함께 활용하여 적절한 목표달성확률을 가지는 베다퀼린 용량을 탐색하였습니다.
방법: 9개의 출판 및 미출판 자료가 생리학적 기반 약동학 모델의 개발 및 검증에 사용되었습니다. 생체 외 배양에서 베다퀼린의 전혈 살균 활성과 약물농도 자료로부터 살균 속도와 관련된 파라미터 및 숙주 면역 상태 파라미터를 포함한 집단 약동학/약력학 모델을 개발했습니다. 그 후, 개발된 생리학 기반 약동학 모델과 집단 약동학/약력학 모델을 결합하여 생리학 기반 약동학/약력학 모델로부터 감염 부위에서 시간 경과에 따른 결핵균의 사멸을 정량적으로 예측하였습니다.
결과: 개발된 생리학 기반 약동학 모델은 베다퀼린과 M2 대사체의 약동학 프로파일을 적절히 설명하였으며 충분한 예측 성능을 보여주었습니다. 확립된 생리학 기반 약동학/약력학 모델을 사용하여 1000명의 가상 환자를 대상으로 몬테카를로 시뮬레이션을 수행하였고 전혈 살균 활성 값을 0 미만으로 유지하는 가상 환자의 비율을 결정했습니다. 또한 최소억제 농도 분포에 따른 200, 400, 600 및 800 mg/일 용량 베다퀼린의 누적반응비율을 계산하였고, 모든 탐색 용량 용법에서 90% 이상의 누적반응비율을 나타내었습니다.
결론: 본 연구는 생리학 기반 약동학/약력학 모델을 통하여 베다퀼린의 최적 약물 용량 용법을 예측하였습니다.