암세포는 다양한 사이토카인과 세포외기질을 통해 자신이 성장하기에 적합한 환경을 구축하고 이를 종양 미세 환경 (TME)이라 한다. TME에는 암세포뿐만 아니라 면역세포와 골수유래 중간엽 줄기세포(BM-MSC)와 같은 다양한 간질세포와 세포외기질로 구성되어 있다.
MSC는 자가 갱생 및 다양한 세포 유형으로 분화할 수 있는 성인 다분화능 줄기세포이다. 골수, 지방 조직, 탯줄 등이 MSC의 일반적인 원천이며, 또한 손상된 조직으로 이동할 수 있다. MSC는 다분포 분화 능력, 자가 갱생능력, 장기적인 체외 증식 능력으로 인해 재생 요법에 적합한 후보물질로 여겨진다.
MSC는 암 세포와 간질세포로부터 방출된 여러 사이토카인 및 케모카인에 의해 TME로 유도되고, TME로 이동한 MSC는 VEGF나 TNFα와 같은 여러 인자를 통해 종양 세포의 증식, 침투, 이동, 전이, 그리고 혈관 생성을 촉진한다. 그리고 MSC는 cancer associate fibroblast (CAF)로 분화하여 종양세포의성장과 epithelial to mesenchymal transition (EMT)를 조절한다. MSC는 VEGF나 TNFα에 의해 혈관내피세포로 분화하여 종양 혈관신생을 조절할 수 있다. 이러한 연구 결과는 MSC가 종양의 성장과 혈관신생에 중요한 역할을 함을 보여준다.
종양 괴사 인자 알파 (TNFα)는 종양 세포 및 섬유성 세포에서 분비되는 주요한 염증성 사이토카인으로, 이는 BM-MSCs를 내피 세포로 분화시키는데 기여하는 것으로 알려져 있다. 그러나 TNFα에 의한 BM-MSCs의 내피세포로의 분화에 대한 기작은 완전히 이해되지 않았다.
본 연구에서는 TNFα에 의한 BM-MSCs의 내피세포로의 분화과정에 TIE2의 중요성과 TNFα에 의한 TIE2의 발현 메커니즘에 대해 연구했다. 우선 TNFα가 BM-MSCs에서 TIE2 발현을 상향 조절한다는 것을 관찰했다. 더 나아가 STAT3가 TNFα에 의한 TIE2의 발현에 중요한 역할을 한다는 것을 발견했다. TIE2 혹은 STAT3의 발현 억제는 각각 TNFα에 의한 BM-MSCs의 내피 튜브 형성을 감소시켰다. 흥미롭게도 TNFα가 3개의 주요한 MAPK 단백질 (ERK, p38, JNK)를 활성화시켰지만, 이 중에서 p38 MAPK만이 JAK/STAT 신호전달 과정을 조절하여 TIE2의 발현에 관여하였다. 이러한 결과는 p38 MAPK가 TME와 같은 염증성 미세환경에서 JAK-STAT-TIE2 신호전달 축을 활성화함으로써 BM-MSCs의 내피 분화에 기여한다는 것을 시사한다.