카다실(Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy)은 NOTCH3 유전자의 돌연변이에 의해 발생하는 것으로 알려진 상염색체 우성 유전질환이다. 그러나 그 발병 기전과 치료법은 아직 파악하기 어렵다. 이 논문에서는 CADASIL 유도만능줄기세포(iPSC)를 2차원 및 3차원에서 혈관으로 분화하여 CADASIL 환자에게 나타나는 전형적인 증상인 비정상적인 혈관 표현형을 모델링했다. 2D 질병모델인 CADASIL-iPSC 유래 혈관 평활근 세포(CADASIL-VSMC)는 NOTCH3 세포 외 도메인(ECD)의 비정상적인 응집을 보였다. 또한, 3D 질병 모델인 CADASIL-iPSC 유래 혈관 오가노이드(CADASIL-BVO)는 대조군에 비해 크기가 감소하고 혈관 구조 지수가 변경되는 등 비정상적인 표현형을 나타냈다. 2D 및 3D 질병 모델에서 관찰되는 이러한 비정상적인 표현형이 역전될 수 있는지 확인하기 위해 현재 CADASIL 환자에 대한 조사 접근법 중 하나인 성장 인자를 이용한 치료를 시도했다. 혈관 내피성장 인자(VEGF)와 줄기 세포 인자(SCF)를 처리한 후 CADASIL-VSMC는 VSMC 마커의 발현 수준이 증가했으며 치료 되지 않은 대조군 VSMC에 비해 NOTCH3 ECD 응집이 감소한 것으로 나타났다. 반면, VEGF와 SCF를 처리한 CADASIL BVO는 총 접합 수, 총 혈관 길이, 총 종말 점 수 등 혈관 구조 지수 점수를 개선하는 것으로 관찰되었다. 이 연구는 CADASIL VSMC 및 BVO가 CADASIL의 2D 및 3D 모델 역할을 할 수 있으며 약물 또는 인자 치료를 통해 표현형 회복이 달성 가능하여 강력한 약물 스크리닝 시스템의 잠재력을 나타냄을 시사한다.