혈관성 치매 (vascular dementia, VD)는 뇌의 혈관 손상으로 인해 발생하며 이에 따라 기억상실, 집중력 장애등의 인지저하가 나타나는 치매증상을 나타낸다. 치매 전체에서 혈관성 치매는 알츠하이머 치매(40%)에 이어 두 번째로 주요 원인(20%)으로 꼽히고 있다. 혈관성 치매의 주요 병인은 만성적인 뇌 혈류 저하이므로 지속적이고 잘 조절되는 혈액 공급이 필요하다. 하지만 현재까지 승인된 치료방법이나 치료 약물이 없는 상황이다.
본 연구실은 이전 연구에서 뇌졸중에서 Prunus cerasoides (PC)의 신경 보호 및 항산화 효과를 보고한 바 있다. 이를 바탕으로 VD에서 PCE와 그의 유효성분이 나타내는 치료 효능과 및 기전을 밝히고자 하였다.
VD 동물모델을 확립하기 위해 생쥐의 왼쪽 및 오른쪽 경동맥에 각각 microcoil과 ameroid constrictor를 이식하는 양쪽 경동맥을 협착(bilateral carotid artery stenosis, BCAS) 수술을 시행하였다.
VD 수술을 받은 생쥐에게 Prunus cerasoides extract (PCE)와 그의 유효성분 prunetin (PN) 각각 100mg/kg, 10mg/kg의 용량으로 6주간 경구투여하여 신경행동 개선 및 뇌조직의 변화를 평가하였으며, 또한 젊은 그룹과 노년그룹을 대상으로 실험을 진행하여 연령에 따른 약리 효능과 기전의 차이를 확인하였다.
PCE와 PN은 VD 생쥐에서 zea longa, circling, forelimb, prehensil을 포함하는 신경행동지수 (neurological severity score, NSS)를 개선하며, 동시에 항불안 효과를 나타내었다. 특히 젊은그룹 PCE, PN 그룹에서 NSS 점수가 낮고, 항불안 효과의 경향을 보였으며, 노년그룹의 경우에는 PCE에서 효과를 나타내었다.
더욱이 PCE와 PN 투여군에서는 사망률이 감소하였으며, 뇌조직에서는 survival 신호인 인산화 AKT가 증가되었다. 또한 젊은그룹에서 cell cycle 단백질인 cyclin A가 증가했으며, 노년그룹에서는 cyclin A, B1이 증가되었다. VD로 인한 뇌조직의 혈관-뇌장벽(BBB) 누출의 경우 약물 투약으로 감소하였으며, 젊은그룹의 경우 밀착연접 단백질인 ZO-1, claudin-5의 수준이 증가되었다.
VD 생쥐의 뇌조직에서 나타난 PCE의 신경보호 작용은 산소-포도당 고갈 (oxygen-glucose deprevation, OGD)에 의하여 유발된 신경세포(N2a)의 독성을 보호하고 세포증식을 촉진하는 작용에서도 확인되었다.
이와 같이 PCE와 PN은 젊은그룹과 노년그룹에서 뇌 혈류 저하로 인해 손상된 혈관성 치매 (VD) 생쥐의 뇌와 신경-행동학적인 수치를 개선하며 뇌조직에 대한 신경 및 혈관보호 약효를 나타내므로 혈관성 치매의 치료제 개발을 위한 우수후보물질로 기대된다.