비알코올성지방간질환은 심혈관질환의 위험인자로써 최근 급격하게 유병률이 증가하고 있다. 나트륨-포도당 공동수송체-2(sodium-glucose cotransporter 2; SGLT-2) 억제제와 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 유사체(GLP-1RA)는 혈당조절을 넘어서 심혈관보호효과를 입증하였음에도 다수의 선행연구에서는 비알코올성지방간질환을 주요 변수로 고려하지 않았다. 최근 가이드라인에 비알코올성지방간질환 및 제2형 당뇨병 환자에서의 1차 치료제로 GLP-1RA이 추가되는 등의 변화에도 비알코올성지방간질환 환자에서의 SGLT-2 억제제와 GLP-1RA의 치료효과 및 안전성에 근거는 부족한 실정이다. 따라서 본 연구는 후향적 자료 분석을 통해 비알코올성지방간질환 유병에 따라 제2형 당뇨병 환자에서의 SGLT-2 억제제 및 GLP-1RA의 효과성 및 안전성을 평가하고자 하였다.

본 연구는 후향적 코호트 연구이며, 국민건강보험공단에서 제공하는 연구용 전국민 대상 건강보험 청구자료를 기반으로 수행하였다. 본 연구의 연구대상자는 건강검진 기록이 있는 40세 이상의 제2형 당뇨병 환자 중 2013년부터 2020년 사이에 SGLT-2 억제제 또는 GLP-1RA를 처방받은 환자와 DPP-4 억제제를 처방받은 환자를 포함하였다. 관심군과 비교군의 치료적 동등성을 확보하고 잠재적 교란 요인을 통제하기 위해 임상시험 모사(target trial emulation framework) 및 활성대조군-신규사용자(active comparator, new-user) 설계를 적용하였으며, 1:1 성향점수(propensity score) 매칭 방법을 활용하였다. 첫번째 코호트에서는 SGLT-2 억제제 및 DPP-4 억제제 신규사용자 70,219쌍을 포함하였으며, 두번째 코호트에서는 GLP-1RA 및 DPP-4 억제제 신규사용자 17,443쌍을 포함하였다. 주요 결과변수로는 1) 심근경색, 뇌졸중 및 심혈관사망으로 인한 입원을 포함한 복합 결과인 주요 심혈관 사건(major adverse cardiovascular events, MACE) 및 2) 심부전으로 인한 입원(hospitalization for heart failure)을 평가하였다. 또한, 사지절단, 생식기 감염, 급성 신손상, 골절, 당뇨병성 케톤산증, 위장 장애, 췌장염 및 저혈당을 포함한 안전성 관련 결과지표를 평가하였다. 마지막으로, 탐색적 분석을 통해 간질환 사건 발생에 대한 위험을 측정하였다. 콕스 비례위험 모형을 통해 결과변수에 대한 위험비(hazard ratio)와 95% 신뢰구간 (confidence interval)를 추정하였으며, 비알코올성지방간질환 유병에 따른 이질성(heterogeneity)과 관련하여 Wald 검정을 활용하여 영향을 검증하였다.

연구 결과, SGLT-2 억제제는 DPP-4 억제제와 비교하여 MACE 발생 위험률이 낮았으며 (HR 0.78, 95% CI 0.71-0.85), HHF에 대한 위험률도 낮았다 (0.62, 95% CI 0.48-0.81). GLP-1RA는 MACE에 대한 위험률은 낮았으나 (0.49, 95% CI 0.39-0.62), HHF에 대해서는 통계적으로 유의미한 결과를 관찰할 수 없었다(0.64, 95% CI 0.39-1.07). 비알코올성지방간질환 유병에 따른 층화 분석 결과, SGLT-2 억제제와 GLP-1RA 모두에서 전체 인구집단에서의 결과와 동일한 추정치를 관찰할 수 있었다. 또한, 제2형 당뇨병 환자에서 비알코올성지방간질환 유병에 관계없이 SGLT-2 억제제 및 GLP-1RA의 전반적인 안전성 및 간질환 관련 효과성을 확인할 수 있었다.

본 연구를 통하여 제2형 당뇨병 환자의 기저 비알코올성지방간질환 유병에 따른 SGLT-2 억제제 및 GLP-1RA의 효과성을 확인하였으며, 안전성과 관련한 포괄적인 증거를 제공하였다. 본 연구결과는 제2형 당뇨병 및 비알코올성지방간을 동반한 환자에서의 혈당강하 1차 치료제로 GLP-1RA를 권장하는 현행 가이드라인을 뒷받침한다. 또한, 본 연구는 비알코올성지방간질환 환자에서 SGLT-2 억제제의 활용가능성을 제시하여 향후 임상현장에서의 의사결정과 진료지침 개발을 위한 근거자료로 활용할 수 있을 것이다.