연구 목적
● 대부분의 BRCA1/2 유전자 돌연변이와 유방암의 관련성에 대한 연구들은 서구의 코호트에 기반을 두고 있음.
● 한국의 유방암의 역학은 서구와는 다른 특징을 가지고 있어 서구의 결과를 그대로 적용하기 힘들고 지금까지 BRCA1/2에 대한 연구가 부족한 실정.
● 이 연구는 다음의 4가지 목적을 위해 진행됨.
1. 유방암 혹은 난소암 가족력이 있는 유방암환자를 대상으로 BRCA1/2 유전자 돌연변이 유병률을 밝히고 한국인에서 BRCA1/2 유전자의 개척자 돌연변이를 조사.
2. 유방암 혹은 난소암 가족력이 없는 유방암환자를 대상으로 BRCA1/2 유전자 돌연변이 유병률을 밝히고 가족력 이외에 유전자 돌연변이를 예측할 수 있는 인자를 탐색.
3. BRCA1/2 유전자 돌연변이가 있는 유방암환자의 가계를 대상으로 BRCA1/2 돌연변이의 유병률을 밝히고 추후 위험요인 조사를 통해 환자-대조군 연구 및 코호트 연구의 기초자료로 이용.
4. BRCA1/2 유전자 돌연변이가 있는 유방암환자와 그 가계를 대상으로 난소암의 유병률을 밝힘.
연구방법
● 한국유방암학회 주관의 전국 35개 기관 공동연구로 진행됨.
● 2007.5.25-2010.5.24 기간 동안 2,250명의 대상자 등록을 목표로 함.
● 2007.5.25-2010.5.14 기간 동안 2,043명의 대상자 등록, 2007건의 시료 뱅킹이 이루어짐.
● 분석대상: 2009년 12월 31일까지 등록되어 돌연변이 결과가 확인된 1,785명
● 연구대상
1세부 : 20세 이상의 유방암 혹은 난소암의 가족력이 있는 유방암 환자
2세부 : 비가족성 유방암 환자 중 40세 이전에 발병, 난소암 혹은 BRCA1/2 유전자 돌연변이와 연관된 암(췌장암, 대장암, 후두암, 남성 전립선암 등)이 동시에 발병한 경우, 남성 유방암, 양측성 유방암 환자
3세부 : BRCA1/2 유전자 돌연변이가 확인된 유방암 환자의 가족 구성원
4세부 : 1, 2, 3세부 대상자 중 모든 여성
● 모든 기관은 임상시험 심사위원회의 승인을 얻었고 모든 대상자로부터 연구 참여시 동의를 얻고 진행함
● 환자가 등록할 시 유선 상담, 가계도, 최초 설문지 작성, 혈액시료의 채취, 임상자료 수집을 하고 등록 후 1년, 3년에 추적 설문지, 혈액 채취, 임상자료 수집을 시행함
● BRCA 유전자 돌연변이 검사법(1,2,3세부)
선별검사 : F-CSGE, DHPLC
확진검사 : 직접 염기서열분석(Direct sequencing)
돌연변이 정의 : protein-truncating mutation
● CA 125 측정 및 경질 초음파검사(4세부)
연구결과
● 유방암 혹은 난소암 가족력이 있는 유방암환자에서 BRCA1/2 유전자 돌연변이 유병률은 22.5%임
● 유방암 혹은 난소암의 가족력이 많을수록 유의하게 돌연변이 유병률이 높아짐
● 1500명의 발단자 중 241명(16.1%)에서 질병과 관련된 유전자 변이가 발견됨
● 가장 흔한 돌연변이는 BRCA2 7708C>T, pR2494X hetero(n=25, 10.4%), BRCA1 56164elllinsA hetero(n=14, 5.8%), BRCA1 SO9C>A, p.Y130X heterozygote(n=13, 5.4%)임.
● 가족력을 제외한 비가족성 고위험군 가운데 BRCA1/2 유전자 돌연변이 유병률은 9.1%(68/750) 임. (BRCA1은 3.7%, BRCA2는 5.6%)
● 중복 고위험군을 포함한 고위험군에 따른 BRCA1/2 돌연변이의 유병률은 40세 미만 환자는 9.4%(57/609), 양측성 유방암은 18.3%(23/126), 남성 유방암은 6.3%(1/16), 난소암은 40.0%(2/5), 다발성 장기암은 6.1%(4/66), 그리고 두 가지 이상의 고위험군을 가진 중복 고위험군은 25.3%(19/75)에서 돌연변이가 관찰됨.
● 중복 고위험군 중에서 40세 미만 환자와 양측성 유방암이 30.8%(16/52), 40세 미만 환자와 난소암이 100.0%(1/1), 양측성 유방암과 다발성 장기암이 50.0%(1/2)로 돌연변이 관찰 비율이 높았음.
● BRCA1/2 돌연변이가 있는 유방암환자의 가계에서 BRCA1/2 돌연변이의 유병률은 55.8%였음. (BRCA1 19.0%, BRCA2 36.8%)
● Affected carrier과 unaffected carrier 사이에서 초경연령, 가족력은 유의한 차이를 보임.
● Affected carrier과 unaffected noncarrier 사이에서는 임신경험을 제외한 대부분의 알려진 유방암 위험요인에서 유의하거나 경계역으로 유의한 차이가 관찰되었음.
● Affected carrier과 unaffected carrier의 영양소 섭취에서 Vitamin C 섭취량은 affected carrier에서 높았고 이는 경계역으로 유의한 차이가 관찰되었음.
● Affected carrier과 unaffected noncarrier의 영양소 섭취에서 총칼로리, 단백질, 칼슘, 비타민A, 비타민C에서 유의한 차이를 보임
● 유전성 유방/난소암 고위험군에서의 난소암 유병률은 0.68%였음
● BRCA1/2 유전자 돌연변이가 있는 집단에서 난소암의 유병률은 1.71%였음.
● BRCA1/2 유전자 돌연변이가 없는 집단에서의 난소암 유병률은 0.39%였음.