Ⅰ. 제목
암 제어 위한 고난도 복합 구조연구
Ⅱ. 연구개발의 목적 및 필요성
o 암 제어를 위해 반드시 필요하지만 규명이 어려운 복합 구조 연구를 통해 신약 개발의 기반을 제공.
o 유전자 치유 신호 전달에 관여하는 핵심 단백질들의 3차원적 구조 및 상호 작용 연구 수행함으로써, 분자 세포 수준의 이들 분자들의 메커니즘과 항암제 개발의 기반을 제공함.
Ⅲ. 연구개발의 내용 및 범위
o 이중 나선 손상 유전자 부위를 유전자가 인지하여 치유하는 분자의 구조 및 기능을 규명하고자 함
o 유전자 치유시 유사 재조합 및 비 유사 연결 경로에 관여 하는 분자, MRE11-Rad50-Nbs1 (i) 분자 활성도와 세포내 유전자 치유 신호 전달과의 연관성을 분자 수준에서 이해 (ii) 유전자 손상 인식 과정서 MRN 의 구조 변화 및 신약 결합 부위 탐색
Ⅳ. 연구개발결과
o MRE11-Rad50 의 구조; Mj MR의 ATPrS가 결합된 상태의 구조는 Hetero-Tetramer형태를 이루며, ATP에 의존적으로 Dimer를 형성한 Rad50가 MRE11 Dimer 위에 엊혀져 있는 형태이다. Mj MR의 Hetero-Tetramer는 네 가지의 상호 작용을 통해서 이루어지는데, 이러한 결합들은 MRE11-Rad50 Hetero-Tetramer 형성을 더욱 안정화 시키는 동시에, ATP 분해에 의한 Rad50 dimer의 분해, 연속적으로 MRE11의 활성 부위가 어떻게 open 되는지 분자 수준에서 설명 해준다.
o human MRE11 의 구조 연구를 통한 암 발생 hot spot의 규명 : hMRE11 core 구조를 결정함으로써 암 및 Ataxia Telangietaxia 유사 질병과 관련된 hMRE11 변이에 대한 정보를 얻을 수 있었다. Ser104의 변이는 (유방암에서 발견), Ser104가 Nbs1 결합 loop을 안정화 시키고, ATLD3/4 환자에게서 발견이 되는 Asn117 역시 Nbs1 결합 loop에 위치하며 Nbs1 결합 loop을 안정화 시키는데 기여한다. 이 외에도 Arg202, Phe237 변이와 같이 유방암의 발병과 연관된 아미노산들은 MRE11 구조 내부에 위치하며 local 구조의 안정화에 기여한다는 것을 설명 해줌.
Ⅴ. 연구개발결과의 활용계획
(ⅰ) 세포 성장을 조절하는 항암제 개발의 frame 제공
(ⅱ) 유전자 손상 부위를 탐지하는 센서의 개발
(ⅲ) 유전자 치유 기작을 이용한 항암제의 발굴 및 개발 등