Ⅰ. 최종 연구목표 및 단계 목표
유전체, 전사체, 단백체 등 약물유전체 관련 데이터의 통합과 생명정보학적 네트워크 분석 및 예측 기법을 활용하여, 약물의 신규 효능을 탐색하는 혁신형 in-silico drug repositioning (E-DR)을 개발함. 또한 개발된 E-DR 시스템과 HCS(High Content Screening)를 연계하여 다수의 DR 후보물질을 도출함.
Ⅱ. 1단계 세부 목표 및 연구내용
1) 약물유전체 데이터 및 인프라 구축
- Drug 구조, 타겟 유전자 및 생체경로, 단백질 상호작용, CMAP DB을 구축
- 약물-타겟 (PharmDB, DrugBank, STITCH, WOMBAT), 타겟-질병 (OMIM, CMAP, NCI Cancer Gene Index), 약물-질병 간 상호관련성 네트워크 구성
- 타겟질병(GBM) 관련 유전자 signature 및 gold standard drug DB 구축
2) HCS 독립적인 In-Silico Drug repositioning (DR) system 개발
- Logistic regression 방법으로 GSA 기반의 예측 성능이 매우 우수한 (AUC 〉 0.9) HCS-독립적인 E-DR 알고리듬 개발
- 약물의 타겟과 GBM에서 교란된 분자 시그니처 사이의 거리 측정을 위한 척도 개발 및 성능 평가
- Non-HCS 약물에 대한 E-DR method의 적용 및 상위 약물의 암 관련 기작 검색
3) HCS와 연계된 In-silico DR 시스템 개발
- 약물의 단백질 상호작용 정보와 HCS 결과를 기반으로 한 통합적 알고리즘 개발
- 타겟질벙(GBM)에 E-DR 적용하여 후보 약물 선정, 문헌 등 타당성 검증 및 작용 기전 예측
- E-DR 파일럿 시스템 개발
4) ARS-CARCER 유전자 간의 항암 타겟 네트워크 분석
- Cancer 유전체 (전사체, somatic mutation, CNV 프로파일) 및 ARS-cancer 관련 단백질 상호작용 정보 통합 연관분석
- ARS-Cancer 네트워크 구축 및 기능 모듈 분석
- Subnetwork selection algorithm을 이용한 항암 타겟 ARS 예측
5) tRNA 유래 miRNA-like fragment의 기능적 분석
- 차세대염기서열분석(NGS) 데이터를 이용한 small tRNA fragment(tRF)의 정성적, 정량적인 분포 분석
- Functional tRF 후보 선별 및 기능 검증 추진 (중앙센터 연계)
Ⅲ. 연구개발결과
• 약물-유전자-질병 간의 통합 약물유전체 DB 및 인프라를 성공적으로 구축함
• 우수한 예측 성능의 독자적인 HCS-independent E-DR 알고리듬을 개발하고, 실험적 스크리닝 결과와 연계하여 타겟 질병(glioblastoma)에 대한 DR 후보물질을 도출함.
• ARS-CANCER 유전자 간의 네트워크를 구축하고 항암 타겟 ARS를 예측함
• 차세대 염기서열분석(NGS) 데이터에서 tRNA 유래 miRNA-like fragment를 분석
Ⅳ. 활용 계획
• 타겟 암에 대한 DR 가능성이 높은 다수의 후보 물질 제시하고 검증과정을 통해 신뢰성 향상
• 효율적 HCS 및 세포/동물 모델과 연계하여 targeted drug repositioning 추진
• ARS-Cancer 항암 타겟에 대한 기능 검증