I. 제목
신규 GPCR 표적 리간드 및 GPR92 기능 조절 전임상 후보물질 발굴
II. 연구개발의 목표
본 연구진은 고아 GPCR 60여종을 확보하고 이에 대한 GPCR 리간드 고속 활성평가시스템을 구축하였음. 이를 이용하여 고아 GPCR 중의 하나인 GPR92의 리간드 FPP 및 NAG를 발굴하였으며 이들에 대한 생체에서 분해되지 않는 아날로그를 개발하였음. 이에 3단계 목표는 1) 본연구진이 개발한 FPP 및 NAG 아날로그를 이용하여 통증 동물모델에서 진통효과를 검증하고 통증 치료를 위한 1종이상의 신약후보물질(전임상 단계 진입용)을 발굴하는 것임. 2) 또한 기존의 GPCR리간드 고속 활성평가시스템과 생물정보학 방법을 접목시켜 새로운 신경활성 GPCR 리간드를 발굴하는 것임.
III. 연구개발의 내용 및 범위
1) GPR92에 대한 작용제/작용억제제 개발을 통한 전임상 후보물질 발굴
o GPR92에 대한 작용제/작용억제제 합성
▶ GPR92의 리간드 (FPP, FPT, NAG) 구조 기반 지질 유도체 라이브러리 구축
▶ Peptidomimetic β-turn 기반 화합물 라이브러리 구축 및 활성 스크리닝
▶ 후보물질의 최적화 (nM 수준) 및 최적 화합물질의 대량합성
o 세포 (Cell-based assay) 및 동물수준 (통증동물모델)에서 약물효과 평가
2) 새로운 GPCR 리간드 발굴을 통한 신약 후보물질 도출
o 새로운 GPCR 리간드 확보 전략
▶ 생물정보학을 이용한 신규 GPCR 리간드 유전자 확보 및 펩타이드 라이브러리 구축
▶ One-bead-one-compound (OBOC) 방법을 이용한 펩타이드 수용체 규명
o 고속 리간드 활성 평가시스템을 이용한 리간드-GPCR 짝짓기
o 신규 GPCR-리간드 짝의 생리기능 규명
o 신규 GPCR-리간드의 분자적 상호작용 부위 동정을 통한 작용제/억제제 개발 및 신경질환 동물 모델에서의 효능 검증
IV. 연구개발결과
통증 신경계에서 GPR92 및 그 리간드의 생리적 역할을 규명하였으며, 분자 모델링과 수용체 돌연변이 제작을 통해 리간드 결합부위를 동정하였음. FPP와 NAG의 구조분석을 통해 생체에서 분해되지 않는 GPR92 작용제 및 억제제를 개발할 수 있는 기술을 확보하였음. RF-amide 펩타이드 라이브러리 제작법, phage display 펩타이드 라이브러리 법을 개발하였고, combinatory RF-amide 팹타이드 라이브러리에서 GPR39에 작용하는 새로운 물질을 발굴하였으며, 본 물질이 당대사조절에 효능이 있음을 규명하였음. 더하여 뇌신경세포 보호 및 당대사질환의 표적 수용체인 GLP1 수용체의 리간드 결합부위를 동정하고, 효능이 좋은 작용제를 개발하였음. 생물정보학적 분석을 통해 GPCR리간드가 될 수 있는 새로운 신경펩타이드인 NQ펩타이드와 FAM19A를 발굴하였고, 이들이 일주기 조절 및 뇌손상 회복에서 있어서 새로운 치료물질이 될 수 있음을 규명하였음.
V. 연구개발결과의 활용계획
본 연구결과를 통해 신규 통각신경 조절물질, 일주기 조절물질, 뇌손상 치료, 당대사 질환체료에 필요한 원천적인 지식을 확보하였으며, 새로운 작용제 및 작용 억제제 개발을 통해 새로운 통증 제어, 일주기 조절, 뇌손상 치료, 당대사 질환에 관련된 신물질이 개발될 가능성이 있어 학문적 성과뿐 아니라 산업적 활용 가능성이 매우 높음.