I. 제목
남용약물유도 정신신경독성 규명 및 조절물질 개발
II. 연구개발의 목적
남용약물들에 의해 유도되는 의존성과 정신신경독성 및 정신분열증, 식이장애를 조절하는 다양한 유전자/ 수용체 및 세포신호전달계의 역할 및 조절양상을 이해함으로써 그 병인론을 규명하며, 이를 바탕으로 조절물질을 개발.
III. 연구개발의 내용
• 남용약물들에 의해 유도되는 의존성/중독성 및 정신신경독성과 기타 신경독성을 조절하는 다양한 유전자들의 역할을 이해하며, 이를 바탕으로 남용약물들에 의한 의존성/중독성 및 정신신경독성과 기타 신경독성을 억제하는 후보물질을 개발.
• 약물의존을 조절하는 신규 타겟으로서 TRPV1의 역할 규명과 TRPV1이 중추신경행동을 조절하는 dopamine, mu-opioid 수용체 등과의 상호관련성 연구
• 식이장애질환 동물모델에서 뇌보상계와 스트레스대응축의 신경가소성과 우울증, 불안장애등 정신심리행동장애의 관련성을 연구함.
• DISC1과 그에 상호작용하는 단백질 복합체들의 기능을 다각적으로 분석하고 정신분열 병리와의 관련성을 신경세포 수준과 동물 행동 실험을 통하여 규명하고, 정신분열 발병 분자 기전의 모델을 구축하여 새로운 치료 전략의 표적으로 활용 기반 마련.
• Ligand-based HTS system을 이용한 신경전달 물질 GPCR 및 이온채널 심화연구
IV. 연구개발결과 및 연구성과
• Methamphetamine, morphine, cocaine, phencyclidine, nalbuphine 등 남용약물들에 의해 유도되는 의존성/중독성 및 정신신경독성 및 정신분열증의 병인론과 관련하여 20종 이상의 다양한 유전자들의 역할을 각 해당 유전자 변형 생쥐를 이용하여 규명하였음; glutathione peroxidase-1, peroxiredoxin II, protein kinase C δ, platelet-activating factor, platelet-activating factor receptor, Go, Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1, μ-opioid receptor, dynorphin, tumor necrosis factor- α, interferon γ , Interleukin-6, transforming growth factor β -1, cyclooxygenase-2, PAR-4, microsomal epoxide hydrolase, indoleamine-2,3-dioxygenase, p53, cannabinoid CB1 receptor 등.
• 남용약물들에 의해 유도되는 의존성/중독성 및 정신신경독성과 기타 신경독성을 억제하는 후보물질들을 개발하여 다수의 특허를 출원/등록함.
• 약물의존에 공통적으로 작용하는 신규 타겟으로 TRPV1의 역할을 규명하였으며, 추가적인 연구를 통해 약물의존의 작용기전과 치료제를 개발할 수 있을 것임.
• 우울증, 불안장애를 동반하는 식이장애질환의 임상병증에 근접한 동물모델을 개발하여, 뇌보상계과 스트레스 대응축의 기능이상에서 도파민 및 세로토닌의 역할을 규명.
• 정신분열증의 원인 유전자인 DISC1이 Mitochondria에서 Mitofilin과 복합체를 형성, mitochondria의 기능을 조절함과 DISC1-Dysbindin의 상호작용을 규명하여, 정신분열증 제어 원천기술의 기틀을 마련
• Ligand-based HTS system을 이용한 신경전달 물질 GPCR (5-HT6 및 Ach M₁ 수용체) 및 칼슘 이온채널에 대한 심화검색으로 선택적 리간드 및 작용 기전규명. 5-HT6 수용체 결합단백질 연구를 통한 5-HT6 수용체의 신경세포 사멸 및 세포형태에 관여하는 새로운 기능 대한 기전을 밝히고 도출된 화합물을 질환 동물모델에 적용했음.
V. 연구개발결과의 활용계획
• 남용약물에 의한 의존성 및 정신독성에서 역할이 규명된 유전자들과 식이장애 질환 관련 인자들, 정신분열증 관련 인자들은 이에 대한 지속적인 연구 및 관련 후보물질의 개발에 도움을 줄 것임. 본 연구결과를 토대로 후보물질 및 신호전달 조절기술을 개발한다면 약물남용 및 유사 신경질환 억제 뿐만 아니라 산업적으로도 많은 부가가치를 창출 할 것이며, 취약한 약물남용 국내 연구 인력을 확충하고 국내 약물남용 및 관련 신경질환에 대한 연구력 향상을 이루는데 활용할 수 있을 것임.
• 본 연구가 성공적으로 이루어지면, 신경전달 GPCR 및 이온채널 (칼슘채널)의 신기능 신경활성물질 발굴과 초고속 검색 시스템을 통한 신경질환 및 신경조절에 관련된 신약 개발의 기초적 자료를 제공하며, 또한 초고속 검색 시스템은 다른 표적물질의 cell—based assay 시스템의 개발에 활용될 수 있음.