I. 제목
만성 바이러스 감염의 치료타겟으로서 TIM-3, LAG-3, IL-10의 검증
II. 연구개발의 목적 및 필요성
C형간염바이러스, B형간염바이러스, 인간면역결핍바이러스 등에 의한 만성 지속성 바이러스 감염 치료용으로 사용될 수 있는 T/NK세포 활성조절 바이오신약 개발을 위해, 만성 바이러스 감염의 치료타겟으로서 TIM-3, LAG-3, IL-10의 blocking 효과(또는 CD27-CD70 자극 효과)를 검증하고, 최종적으로 동물모델에서 in vivo 효능을 검증
III. 연구개발의 내용 및 범위
만성 바이러스 감염에서 TIM-3, LAG-3, IL-10R의 발현 특성 규명
TIM-3, LAG-3, IL-10의 T세포 억제 기전 규명
TIM-3, LAG-3, IL-10 blocking 효과 평가 시스템 확립
만성 바이러스 감염질환별 TIM-3, LAG-3, IL-10 blocking의 in vitro 효과 평가
임상지표로서 TIM-3, LAG-3, IL-10 blocking 평가의 의의 발굴
In vivo에 적용 가능한 blocker 확보
인간화 마우스를 이용한 in vivo 효능 평가
IV. 연구개발결과
만성 바이러스성 간염 환자의 T세포 subset에서 T세포 억제분자 발현특성을 규명하고 항-바이러스제 치료 중의 발현 변화도 조사함. C형간염바이러스, B형간염바이러스, 인간면역결핍바이러스 등 각종 바이러스에 만성감염되어 있는 환자의 PBMC를 바이러스 항원 peptide mix로 자극 주면서 항체로 T세포 억제분자를 차단하고 세포배양액을 수집하여 IFN-γ와 TNF-α의 농도를 측정하는 T cell restoration assay를 시행한 결과, 각 바이러스 질환마다 다른 종류의 수용체가 조절타겟으로 이용될 수 있음을 규명함. 이러한 연구를 통해 TIM-3, LAG-3, IL-10 중 가장 좋은 조절타겟을 찾고 in vivo에 적용 가능한 blocker를 확보하는 것이 당초 목표였으나, 실험결과 CD27-CD70을 조절하는 것이 항-바이러스 반응(특히 NK세포)을 더욱 잘 조절할 수 있다는 사실을 알게 됨. 이에 따라 CD27을 자극할 수 있는 재조합 soluble CD70 단백질을 제조/생산하였음. 이로써 soluble CD70을 치료용 단백질 후보로 확보하였고, 이의 효과를 C형간염바이러스 시스템에서 검증하였고, 인간화 마우스를 이용하여 soluble CD70을 평가함
V. 연구개발결과의 활용계획
본 연구에서 확보한 soluble CD70을 활용하여 항바이러스 바이오신약 개발에 후보물질로 이용함