표제지
학술연구개발용역과제 최종결과보고서
목차
최종결과보고서 요약문 11
Summary 12
제1장 최종 목표 13
제1절 목표 13
1.1.1. 연구배경 및 필요성 13
1.1.2. 연구의 목적 19
1.1.3. 연구범위 20
제2절 목표달성도 및 관련분야에 대한 기여도 21
제2장 국내외 기술 현황 22
제1절 국외 기술 동향 22
2.1.1. 마이크로바이옴의 정의 22
2.1.2. 메타게노믹스(Metagenomics) 24
2.1.3. 마이크비옴 분석 기술 27
2.1.4. 미생물 다양성 지표 30
2.1.5. 호흡기 마이크로바이옴 34
2.1.6. 마이크로바이옴의 역할 40
2.1.7. 마이크로바이옴과 질병과의 상관성 43
2.1.8. Microbial therapeutics 50
2.1.9. 참고문헌 53
제2절 국내 연구 동향 58
2.2.1. 국내 마이크로바이옴 연구 과제 58
2.2.2. 마이크로바이옴 연구 논문 64
제3장 최종연구용역과제 내용 및 방법 66
제1절 최종 연구용역과제 내용 66
3.1.1. 인체-마이크로비옴 연구의 국내 및 현황과 사례 분석 66
3.1.2. 만성 호흡기알레르기질환의 발생 및 악화 연관 마이크로비옴 연구 현황 및 정보 분석 67
3.1.3. 학계 및 전문가의 다양한 의견 등을 반영한 만성 호흡기알레르기질환과 마이크로비옴의 상호작용 규명을 위한 대응 목표 개발 및 추진전략 수립 67
3.1.4. 만성 호흡기알레르기질환에서 마이크로비옴 연구의 중장기 계획 및 추진전략 개발 67
제2절 최종연구용역과제 추진 방법 68
3.2.1. 최종연구용역과제 추진 계획 68
3.2.2. 최종연구용역과제 추진 70
제4장 최종 연구용역과제 결과 79
제1절 질병별 마이크로바이옴 연구 동향 파악 79
1. 천식 79
2. 만성 폐쇄성 폐질환 113
3. 상기도 질환 128
4. 아토피 피부염 149
5. 음식물 알레르기 169
제2절 연구주제 도출 결과 196
4.2.1. 기술평가 결과 196
4.2.2. 만성 호흡기·알레르기분야 마이크로바이옴 연구 추진 전략 201
4.2.3. 만성 호흡기·알레르기분야 마이크로바이옴 연구 중장기 로드맵 207
제5장 연구결과 고찰 및 결론 208
제1절 대외 경쟁력을 갖추기 위한 방안 208
5.1.1. 마이크로바이옴 분야 만성호흡기·알레르기 분야의 추진 방향 208
5.1.2. 만성호흡기·알레르기분야 마이크로바이옴 연구 지원 정책 208
5.1.3. 만성호흡기·알레르기분야 마이크로바이옴 연구 주제 선정 209
5.1.4. 만성호흡기·알레르기분야 마이크로바이옴 연구의 기대효과 209
제6장 연구성과 및 활용계획 210
제7장 연구용역과제 진행과정에서 수집한 해외과학기술정보 215
제1절 주요 국가별 마이크로바이옴 연구 동향 215
제2절 각 프로젝트별 고찰 217
1. 국제 인간 마이크로바이옴 컨소시엄 (IHMC) 217
2. 미국 Human Microbiome Project(HMP) 218
3. 유럽 MetaHIT 221
4. 유럽 국제 인간 마이크로비옴 스탠다드(IHMS) 222
5. 일본 인간 마이크로비옴 콘소시엄(JCHM) 223
6. 프랑스 MetaGenoPolis (MGP) 223
7. 산업계 동향 226
8. 참고문헌 228
제8장 기타 중요변경사항 229
제9장 연구비 사용 내역 230
9.1. 연구비 사용 내역(작성일까지 사용내역) 230
9.2. 연구분담표 231
제10장 참고문헌 232
제11장 첨부서류 233
부록 1. 국외 마이크로바이옴 국책과제 현황 234
부록 2. 학술연구개발용역과제 제안서 247
표 2-1. Roche와 Illumina의 장비 특징 26
표 2-2. 두 메타게놈의 특징 비교 27
표 2-3. 유전자 시원스 데이터베이스 29
표 2-4. Bioinformatics platform 30
표 2-5. Alpha-diversity 32
표 2-6. 마이크로바이옴과 관련 질병의 주요 논문(인용지수와 최신 발표 논문을 기준으로 선정) 48
표 2-7. Fecal transplantation의 치료 결과 50
표 2-8. 상기도 질환 관련 마이크로바이옴 연구 현황 59
표 2-9. 국내 연구진이 출간한 마이크로바이옴 관련 연구 논문 64
표 3-1. 마이크로바이옴 연구 로드맵과제 추진 일정 71
표 3-2. 기획위원회 명단 (가나다순) 72
표 4-1. 천식 관련 마이크로바이옴 주요 연구팀 82
표 4-2. 천식 관련 마이크로바이옴 연구 현황 85
표 4-3. Upper airways microbiota in antibiotic-naive wheezing and healthy infants from the tropics of... 93
표 4-4. Distinct patterns of neonatal gut microflora in infants in whom atopy was and was not... 102
표 4-5. Denaturing gradient gel electrophoresis of neonatal... 103
표 4-6. Reduced diversity of the intestinal microbiota during infancy is associated with... 103
표 4-7. COPD 관련 마이크로바이옴 주요 연구팀 115
표 4-8. COPD 관련 마이크로바이옴 연구 현황 118
표 4-9. 최근 3년간 만성비부비동염 급여현황(국민건강보험공단) 128
표 4-10. 상기도 질환 관련 마이크로바이옴 주요 연구팀 133
표 4-11. 상기도 질환 관련 마이크로바이옴 연구 현황 137
표 4-12. 아토피피부염 관련 마이크로바이옴 주요 연구팀 155
표 4-13. 아토피 피부염 관련 마이크로바이옴 연구 현황 156
표 4-14. 음식물 알레르기 관련 마이크로바이옴 주요 연구팀 172
표 4-15. 아토피 피부염 관련 마이크로바이옴 연구 현황 177
표 4-16. 투자우선순위 도출 결과 199
표 4-17. R&D 분류체계 중분류별 투자우선순위 도출 결과 200
표 7-1. 대표적인 마이크로바이옴 관련 프로젝트와 내용 216
표 7-2. IHMC 참여국 (국가 이름순으로 배열) 217
표 7-3. HMP 관련 논문 (인용횟수 상위 논문) 218
표 7-4. MetaHIT 발표 논문 222
표 7-5. MGP 발표 논문 226
표 7-6. 마이크로바이옴 관련 산업계 동향 227
표 1. 영국 MRC의 마이크로바이옴 연구 리스트(2016-03-16 현재 총 62개) 234
표 2. 영국 MRC의 human microbiome 연구(2016-03-16 현재) 238
표 3. 영국 NIHR에서 수행 중인 마이크로바이옴 과제 238
표 4. 미국 NIH의 만성호흡기·알레르기질환 관련 마이크로바이옴 과제 244
표 5. 일본 NIPH의 마이크로바이옴 관련 연구과제 246
그림 1-1. 최근 30년간 대한민국 10대 사망원인의 변화 13
그림 1-2. 아시아 성인에서 천식 유병률 증가 추이(Asia Pac Allergy 2014;4:75-85) 14
그림 1-3. 대한민국과 OECD 인구 10만명당 천식 입원율 14
그림 1-4. 국내 연간 만성폐쇄성폐질환으로 인한 사망자수 추이(1991년~2010년) 15
그림 1-5. 2002년도 Disability adjusted life year (DALY) 상위 10개 질환(인구 10만명당) 16
그림 1-6. 천식으로 인한 연간 사회적 비용(J Asthma 2012:49:303-9) 16
그림 1-7. 만성폐쇄성폐질환 진료인원 및 총 진료비 추이 (2009년~2013년) 17
그림 1-8. 만성호흡기·알레르기질환과 마이크로바이옴 간의 상호작용 연구를 위한 로드맵... 19
그림 1-9. 만성호흡기·알레르기질환과 마이크로바이옴 간의 상호작용 연구를 위한 로드맵 수... 20
그림 2-1. 주요 저널 마이크로바이옴 관련 특별편 표지 24
그림 2-2. 메타게놈 시퀸싱 26
그림 2-3. 염기서열 분석 27
그림 2-4. 진균 군집분석 28
그림 2-5. 분석 파이프라인 28
그림 2-6. Operational taxonomic unit (OTU) 31
그림 2-7. Rarefaction 32
그림 2-8. Unifrac distance 33
그림 2-9. Ordination plot 33
그림 2-10. 부위별 마이크로바이옴... 34
그림 2-11. 호흡기 마이크로바이옴 35
그림 2-12. 호흡기 마이크로바이옴 35
그림 2-13. 호흡기 마이크로바이옴의 시기적인 영향 36
그림 2-14. 시료별 호흡기 마이크로바이옴 37
그림 2-15. 구강 마이크로바이옴 38
그림 2-16. 마이크로비옴과 면역 시스템 41
그림 2-17. 모유 수유와 마이크로비옴 42
그림 2-18. 아프리카 어린이 설사환자와 건강인의 마이크로바이옴 비교 42
그림 2-19. 건강인과 대장성 크론병 환자의 마이크로비옴 비교 44
그림 2-20. 인간 장내 마이크로비옴의 분류 44
그림 2-21. 비만 모델의 OTU 감소와 비만 유도효과 45
그림 2-22. Akkermansia에 의한 체내 변화 46
그림 2-23. Lactobacillus 섭취 후 나타난 질내 마이크로비옴 변화 52
그림 2-24. 프리바이오틱에 의한 체내 변화 도식도 52
그림 3-1. 최종 연구용역과제 내용 66
그림 3-2. 최종연구용역과제 추진 방법 68
그림 3-3. 과제 진행 단계 70
그림 3-4. 기획위원회, 전문가그룹/자문위원회 구성 및 역할 71
그림 3-5. 임상의과학자를 위한 만성 호흡기알레르기질환 마이크로바이옴 워크샵 안내문 및 프로그램 74
그림 3-6. 기술수요조사지 양식 75
그림 3-7. 기술평가지 (중략) 77
그림 3-8. 만성 호흡기·알레르기질환 마이크로바이옴 연구 중장기 발전세미나 프로그램 78
그림 4-1. Early life airway microbial exposure and development of asthma. (Webley and... 80
그림 4-2. 마이크로바이옴 연구의 기본 flow(Panzer and Lynch. Influence and effect of the... 81
그림 4-3. Disordered microbial communities in asthmatic airways 90
그림 4-4. Airway microbiota and bronchial hyperresponsiveness in patients with suboptimally... 91
그림 4-5. Pharyngeal microflora disruption by antibiotics promotes airway hyperresponsiveness... 92
그림 4-6. Asthma-associated differences in microbial composition... 94
그림 4-7. The effects of airway microbiome on corticosteroid... 94
그림 4-8. Microbial communities in the upper respiratory tract of patients with asthma and... 95
그림 4-9. Potentially pathogenic airway bacteria and neutrophilic inflammation in... 96
그림 4-10. Lung microbiota promotes tolerance to allergens in neonates via PD-L1 97
그림 4-11. The infant nasopharyngeal microbiome impacts severity of lower... 98
그림 4-12. Airway dysbiosis: Haemophilus influenzae and Tropheryma in poorly... 99
그림 4-13. Dual Transcriptomic... 99
그림 4-14. The airway microbiome in patients with severe... 100
그림 4-15. Integrating microbial and host transcriptomics to characterize asthma-associated... 101
그림 4-16. Early life antibiotic-driven changes in microbiota enhance susceptibility to... 104
그림 4-17. Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and... 105
그림 4-18. House dust exposure mediates gut microbiome... 106
그림 4-19. Low gut microbiota diversity in early infancy precedes asthma at school age 107
그림 4-20. Alterations of the Murine Gut Microbiome with Age and Allergic Airway Disease 107
그림 4-21. COPD 병태생리에서 마이크로바이옴의 역할 (Int J Chron Obstruct Pulmon Dis... 114
그림 4-22. 폐의 해부학적 위치에 따른 마이크로바이옴의 분포 차이 119
그림 4-23. 임상 양상에 따른 군집 분석. A: 대조군, 중등증 COPD, 중증 COPD 로 구분 시, B:... 120
그림 4-24. 각 환자군별 가장 많이 발견된 상위 5개 종 121
그림 4-25. 라이노바이러스 감염 전 후 마이크로바이옴의 변화. A: 정상대조군, B: COPD 122
그림 4-26. COPD 환자에서 폐기능 저하에 따른 마이크로바이옴 다양성의 감소. a): Shannon... 123
그림 4-27. COPD 악화 치료에 따른 마이크로바이옴의 변화 양상 차이 124
그림 4-28. 정상대조군, 천식, COPD 환자의 상기도 마이크로바이옴 분포 125
그림 4-29. 중증 COPD 환자에서 안정시와 악화시 기능적 차이 125
그림 4-30. 각 주요 세균종별 heat map 과 각각 검체별 발현양 비교 126
그림 4-31. 4대 만성질환의 연간 1인당 생산성 손실... 128
그림 4-32. 질병 유병률을 근거로 계산한 4대 만성... 129
그림 4-33. 만성 비부비동염 유병률(국민건강영양조사) 129
그림 4-34. 상기도와 하기도의 유기적 상호작용 131
그림 4-35. 만성 부비돔염 환자와 건강인간 세균 다양성의 차이 139
그림 4-36. 비세척액에서 세균과 EV 의 다양성 차이 140
그림 4-37. 비내시경적 수술시 부비동 세균의 다양성과 술후 예후의 관계 141
그림 4-38. 흡연력과 개개인 세균총 다양성의 관계 142
그림 4-39. 항생제 사용 전/후, Swab/Aspirate 에 따른 다양성 차이 143
그림 4-40. 각 샘플에서의 세균의 분포 144
그림 4-41. 정상인/계절성 알레르기비염 환자에서 T-RLFP 146
그림 4-42. 곰팡이 계통의 유사성 분석 147
그림 4-43. 초등학교와 중학교 소아청소년을 대상으로 한 설문지 조사에서 아토피피부염 유병율 149
그림 4-44. 2008-2011 국민건강영양조사 데이터를 이용한 아토피피부염 유병율 (Allery Asthma... 149
그림 4-45. 아토피피부염으로 인한 환자 1인당 3개월 간의 직접비용 (Ann Dermatol, 2015... 150
그림 4-46. 피부 부위에 따른 세균의 지역적 분포 (Nat Rev Microbiol... 152
그림 4-47. 아토피피부염 피부 세균 구성 (Genome REs 2012; 22: 850-859.) 153
그림 4-48. Reduced diversity in the early fecal microbiota of infants with atopic eczema 157
그림 4-49. Extracellular vesicles derived from Staphylococcus aureus induce atopic... 158
그림 4-50. The 20 skin sites and associated microbiota... 159
그림 4-51. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota... 160
그림 4-52. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome([원본불량; p.161]) 161
그림 4-53. Temporal shifts in the skin microbiome associated with disease flares and... 163
그림 4-54. Microbiome of affected and unaffected skin of patients... 164
그림 4-55. An important role of α-hemolysin in extracellular vesicles on the development...([원본불량; p.165]) 165
그림 4-56. 음식물 알레르기의 다양한 표현형 169
그림 4-57. 음식물 알레르기 유병률에 관한 메타분석 결과 (J Allergy Clin... 170
그림 4-58. 음식물 알레르기 행진 (Pediatr Allergy Immunol 2009) 170
그림 4-59. 알레르기 행진 171
그림 4-60. 자연 경과 (J Allergy Clin Immunol 2013; J Allergy Clin Immunol 2014) 171
그림 4-61. 우유 알레르기의 지속 인자 (J Pediatr 2012) 172
그림 4-62. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the... 178
그림 4-63. Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium... 179
그림 4-64. Toll-Like Receptor 4 Signaling by Intestinal Microbes... 180
그림 4-65. A microbiota signature associated with experimental... 181
그림 4-66. Infant gut microbiota is protective against cow's milk allergy in mice... 182
그림 4-67. Commensal bacteria protect against food allergen sensitization 183
그림 4-68. 면역 관해유무와 SPF/GF에 따른 cytokine 생성의 차이 184
그림 4-69. Changes in faecal microbiota of infants with cow's milk protein allergy-a... 185
그림 4-70. Fallani et al. Faecal microbiota and short-chain fatty acid levels in... 186
그림 4-71. Altered fecal microbiota composition associated with food allergy in infants 187
그림 4-72. Infant gut microbiota and food sensitization: associations in the... 188
그림 4-73. Administration of a probiotic with peanut oral immunotherapy: A... 189
그림 4-74. 장내 미생물 총의 수 및 구성에... 190
그림 4-75. 기존 역학연구에서 관찰된 외부 환경인자가 장내 세균총 및 알레르기 질환에... 191
그림 4-76. 투자우선순위 평가 중 기술성 평가 결과 196
그림 4-77. 투자우선순위 평가 중 경제성 평가 결과 196
그림 4-78. 투자우선순위 평가 중 정부지원의 필요성 평가 결과 197
그림 4-79. 투자우선순위 종합 평가 결과 197
그림 4-80. 투자우선 순위 198
그림 7-1. 국제 마이크로비옴 프로젝트 타임라인 215
그림 7-2. Human Microbiome Project 218
그림 7-3. 연도별 HMP 관련 논문 (인용횟수 상위 논문) 218
그림 7-4. HMP 관련 논문 시료별 분류 219
그림 7-5. HMP phase I 220
그림 7-6. IHMS SOP의 순서 및 종류 222