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보고서 초록
요약문
SUMMARY
Contents
목차
Ⅰ. 제목 11
1. 과제명 11
2. 과제개요 11
Ⅱ. 연구개발의 목적 및 필요성 12
1. 연구개발의 목적 12
2. 연구개발의 배경 및 필요성 13
가. 암 통계 현황 13
나. 항암화학요법의 현황과 그 한계 13
다. G-CSF 계열의 재조합 단백질 골수독성 치료제의 단점 및 한약(천연물)을 이용한 골수독성 완화제 개발 16
라. 국내외 기술 동향 17
Ⅲ. 연구개발의 내용 및 범위 24
1. 연구개발의 목표 24
2. 연구개발의 내용 및 범위 25
3. 연구개발 추진 체계 26
Ⅳ. 연구개발 결과 27
1. 최종 성과목표 달성도 27
가. 기술개발의 완성도 27
나. 과학적·기술적 성과 달성도 28
2. 성과지표별 연구개발 결과 29
가. [성과지표 1-1] HL314 비임상 효력 시험(1세부과제) 29
나. [성과지표 1-2] HL314의 비임상 안전성 시험(1세부과제) 38
다. [성과지표 2-1] 호중구감소증 치료제 임상시험약 생산(2세부과제) 67
라. [성과지표 2-2] 임상프로토콜 개발(2세부과제) 81
3. 연구결과의 과학기술적·사회경제적 파급력 91
가. 과학기술적 파급력 91
나. 사회경제적 파급력 91
Ⅴ. 연구개발결과의 활용계획 92
붙임 93
붙임 1. 2019년 주요사업 자체평가 평가의견 반영확인서 93
붙임 2. 연구데이터 관리계획(DMP) 96
참고문헌 97
부록 99
용역 최종보고서 제출 내역 103
표 2.2.1. 상위 10개 의약품 효능군별 부작용 보고 현황 15
표 2.2.2. 상위 30개 유해사례보고 성분명 현황 15
표 2.2.3. 전통의학 혹은 천연물소재를 이용한 항암제 개발 현황 18
표 2.2.4. 중의약을 이용한 항암제 유발 골수독성 완화 치료 현황 18
표 2.2.5. 일본 캄포의학을 이용한 항암 부작용 치료 현황 18
표 2.2.6. 경구용 호중구감소증 치료제 개발 현황 19
표 2.2.7. 대표적인 골수독성 치료제의 전 세계 시장 현황 19
표 2.2.8. In vivo 골수독성 생쥐 모델에서 HL314의 골수독성 완화 효과 23
표 2.2.9. HL314에 대한 GLP/Non-GLP 독성시험 평가 및 결과 23
표 4.2.1. Hydroxy paclitaxel의 LC-MS/MS 분석 조건 및 파라미터 40
표 4.2.2. Paclitaxel의 UHPLC-MS/MS 분석 조건 및 파라미터 42
표 4.2.3. Doxorubicin의 HPLC-MS/MS 분석 조건 및 파라미터 44
표 4.2.4. Cyclophosphamide의 HPLC-MS/MS 분석 조건 및 파라미터 47
표 4.2.5. In vivo 약물동태학 분석에 사용된 군구성 및 투여 방법 59
표 4.2.6. In vivo 약물동태학 분석 파라미터 62
표 4.2.7. HL314 단회 및 반복투여에 따른 paclitaxel의 약물동태학적 변화 64
표 4.2.8. HL314 단회 및 반복투여에 따른 paclitaxel의 상대 생물학적 생체 이용률 및 생물학적 동등성 65
표 4.2.9. HL314의 물리화학적 성질 69
표 4.2.10. HL314 제작을 위한 원료의약품의 품질관리 기준 70
표 4.2.11. HL314의 원료의약품 장기보존 안정성 시험 74
표 4.2.12. 부형제 배합비율 제형연구 76
표 4.2.13. HL314정 별첨규격-완제의약품 기준 및 시험법 82
표 4.2.14. HL314정 임상시험약의 안정성 시험 84
표 4.2.15. HL314 완제의약품의 가속 안정성시험 결과 85
표 4.2.16. 암환자를 대상으로 한 HL314 임상 프로토콜 요약 87
그림 2.2.1. Ex vivo CFU assay에서 HL314의 골수독성 완화 효과 21
그림 4.2.1. 도세탁셀 골수독성 실험동물모델에서 HL314 투여에 따른 호중구 수치 변화(상, G-CSF 포함;... 33
그림 4.2.2. 도세탁셀 골수독성 실험동물모델에서 HL314 사전 투여에 따른 혈구 수치 변화. 각 개별... 37
그림 4.2.3. hydroxy-paclitaxel(좌, RT 3.38min)과 hydroxy-paclitaxel-d5 (우, IS, RT 3.37min)의 크로마토그램 40
그림 4.2.4. Paclitaxel(좌, RT 2.85min)과 paclitaxel-d5 (우, IS, RT 2.85min)의 크로마토그램 42
그림 4.2.5. Doxorubicin(좌, RT 2.220min)과 daunorubicin (우, IS, RT 2.522min)의 크로마토그램 44
그림 4.2.6. Cyclophosphamide (좌, RT 2.091min)과 cyclophosphamide-d4 (우, IS, RT 2.081min)의 크로마토그램 47
그림 4.2.7. 인간 간 microsome 시스템에서 paclitaxel 산화에 의해 hydroxy-paclitaxel로 변화되는 효소 반응 49
그림 4.2.8. 인간 간 microsome에서 HL314에 의한 CYP2C8 매개 paclitaxel hydroxylation 대사 억제.... 49
그림 4.2.9. P-gp 과발현세포주에서 HL314에 의한 paclitaxel의 세포밖 수송 억제 효과. CsA; cyclosporin A 51
그림 4.2.10. P-gp 과발현세포주에서 HL314에 의한 doxorubicin의 세포밖 수송 억제 효과. CsA; cyclosporin A 53
그림 4.2.11. BCRP 과발현세포주에서 HL314에 의한 doxorubicin의 세포밖 수송 억제 효과. FTC, fumitremorgin C 53
그림 4.2.12. MRP1 과발현세포주에서 HL314에 의한 doxorubicin의 세포밖 수송 억제 효과 56
그림 4.2.13. MRP1 과발현세포주에서 HL314에 의한 cyclophosphamide의 세포밖 수송 억제 효과 56
그림 4.2.14. SD 랫드에서 HL314 단회(상) 및 반복(하) 투여에 따른 혈중 paclitaxel의 농도 변화. P, paclitaxel; HL, HL314 66
그림 4.2.15. HL314의 원료성적서 68
그림 4.2.16. HL314의 표준성분프로파일 71
그림 4.2.17. HL314정 250mg의 제지서 및 성적서 77
그림 4.2.18. HL314정 100mg의 제지서 및 성적서 78
그림 4.2.19. HL314정 50mg의 제지서 및 성적서 79
그림 4.2.20. 제형 제조공정 80
그림 4.2.21. HL314 시제품 제조지시서 83
그림 4.2.22. HL314 임상프로토콜 86
그림 4.2.23. HL314 임상시험자자료집 89
그림 4.2.24. HL314 임상시험계획 승인서 90