[표지] 1
제출문 2
요약문 3
목차 11
제1장 서론 17
제1절 연구배경 17
1. 가습기살균제 노출에 따른 질환 발생 및 건강모니터링 현황 17
2. 가습기살균제 노출에 따른 환경성 질환 연관성 규명을 위한 생체지표 도출의 어려움 18
제2절 연구의 필요성 19
1. 가습기살균제 노출에 따른 생체지표 연구의 필요성 19
2. 가습기살균제 노출에 따른 생체지표 발굴의 필요성 19
3. 멀티오믹스(Multiomics) 기술 및 생물정보학 분석을 통한 생체지표 개발의 필요성 20
4. 가습기살균제 관련 질병 예방 연구 중·장기 연구계획 수립의 중요성 21
제3절 연구의 목적 22
제2장 연구내용 및 방법 23
제1절 가습기살균제 건강모니터링 생체시료 활용 관련 국내·외 연구 및 정책 동향 분석 23
1. 가습기살균제 성분 등 화학물질 노출에 대한 생체지표 관련 국내·외 연구 현황조사 23
2. 생체지표 연구 관련 국내 여건 및 기술현황 조사 24
제2절 중점 추진분야 도출 및 중·장기 로드맵 수립 24
1. 연구주제별 세부 연구과제 도출 24
2. 생체지표 활용 중·장기 연구 로드맵 마련 25
제3장 연구결과 및 고찰 27
제1절 가습기살균제 건강모니터링 생체시료 활용 관련 국내·외 연구 및 정책 동향 분석 27
1. 환경 유해물질 노출에 대한 생체지표 관련 국내·외 연구 현황조사 27
2. 환경 유해물질 노출 관련 국내·외 멀티오믹스 연구 동향 29
3. 환경 유해물질 노출 관련 국내·외 생체지표 활용연구 결과를 반영한 정책 사례조사 31
4. 가습기살균제 노출 관련 독성평가 연구 동향 및 기술개발 동향 분석 36
5. 가습기살균제 노출에 의한 피해 질환 및 관련 연구개발 동향 분석 47
6. 가습기살균제 노출에 활용 가능한 멀티오믹스 연구 관련 생체지표 연구 57
7. 멀티오믹스 통합분석을 활용한 가습기살균제 관련 생체지표 연구 85
8. 가습기살균제 노출에 따른 생체지표 연구를 이용한 질환 연관성 연구 96
9. 가습기살균제 노출 관련 발생 가능한 기타 질환 별 생체지표 조사 99
10. 가습기살균제 노출에 대한 질환 관련 독성기전 연구 100
11. 가습기살균제 노출에 대한 건강영향 기전 연구 104
12. 생체지표 발굴을 통한 활용방안 105
제2절 생체지표 연구 관련 국내 여건 및 기술현황 조사 106
1. 생체지표 연구 관련 국내 연구 동향 106
2. 환경유해물질 유전체/후성유전체 및 단백체 분석기관 현황 106
3. 오믹스 DB의 저장, 분석을 위한 플랫폼 구축 현황 106
4. 유전체 등 멀티오믹스 데이터 생산, 분석 가이드라인 기술현황 107
5. 유전체 등 멀티오믹스 분석 가이드라인 기술 조사 111
제3절 연구주제별 세부 연구과제 도출 115
1. SWOT 분석을 위한 추진전략 수립 및 연구과제 도출 115
2. 기존 가습기살균제 관련 생체지표 발굴에 적합한 생체시료에 대한 전문가 설문결과 재분석 117
3. 기존 가습기살균제 관련 생체지표 발굴에 적합한 연구방법론에 대한 전문가 설문결과 재분석 117
4. 생체지표 발굴 관련 연구방법론 관련 논문 분석 118
제4절 생체지표 활용 중·장기 연구 로드맵 마련 119
1. 전문가 및 가습기살균제 보건센터 자문회의 119
제4장 결론 127
제5장 기대성과 129
제6장 참고문헌 131
제7장 부록 143
[뒷표지] 255
[Table 3-1] 국내 기관별 바이오모니터링 프로그램 및 내용 34
[Table 3-2] PHMG-HCl의 흡입독성시험 결과 39
[Table 3-3] PGH의 독성학적 시험 자료 40
[Table 3-4] 가습기살균제의 주요성분에 대한 폐독성 연구 요약 46
[Table 3-5] 가습기살균제 성분별 독성분야 국내 연구논문 현황 47
[Table 3-6] 오믹스 분석법을 활용한 폐질환 생체지표 마커 55
[Table 3-7] 가습기살균제 성분별 생체지표 연구현황 57
[Table 3-8] 폐암관련 생체지표 연구 현황 63
[Table 3-9] 간질성 폐질환 관련 생체지표 연구 현황 68
[Table 3-10] 천식 관련 생체지표 연구 현황 70
[Table 3-11] 기관지확장증 관련 생체지표 연구현황 76
[Table 3-12] 만성폐쇄성 폐질환 관련 생체지표 연구현황 80
[Table 3-13] Wistar-rat의 폐-기관지를 이용한 오믹스 분석(PHMG-P) 85
[Table 3-14] Wistar-rat의 폐-기관지를 이용한 유전체 및 전사체 분석 조건 및 결과 86
[Table 3-15] BALB/c mice의 폐-기관지를 이용한 오믹스분석(PHMG-P) 87
[Table 3-16] BALB/c mice의 폐-기관지를 이용한 오믹스분석(CMIT/MIT) 89
[Table 3-17] C57BL/6 mice의 폐-기관지를 이용한 오믹스분석(CMIT/MIT) 90
[Table 3-18] 가습기살균제 유해성분 노출에 따른 인간 유전자 발현 분석 90
[Table 3-19] 가습기살균제 유해성분 노출에 따른 후성유전체 변화 분석 91
[Table 3-20] 생쥐의 폐조직,후두조직에서의 전사체 분석 92
[Table 3-21] 인체 혈액 및 폐조직에서의 메틸체 분석 94
[Table 3-22] 폐 조직 및 혈액에서의 methylation 결과 비교에서 중복된 CpG 부위 95
[Table 3-23] 가습기살균제 노출과 질환과의 생체지표 발현 상관관계 97
[Table 3-24] 가습기살균제 성분별 질환과의 역학적 상관관계 100
[Table 3-25] 가습기살균제 성분별 간질성 폐질환 독성 기전 101
[Table 3-26] 가습기살균제 성분별 천식 독성 기전 102
[Table 3-27] 가습기살균제 성분별 폐렴 독성 기전 103
[Table 3-28] 가습기살균제 성분별 기관지확장증 독성 기전 104
[Table 3-29] 가습기살균제 성분별 상기도 염증 독성 기전 104
[Table 3-30] 멀티오믹스 분석을 위한 혈액시료 조건 114
[Table 3-31] 분야별 세부 제안서 제목 125
[Table 7-1] 국내·외 바이오 모니터링 프로그램 156
[Table 7-2] R&D 전문가 자문위원 157
[Table 7-3] 가습기살균제 보건센터 자문위원 158
[Table 7-4] 환경유해화합물 관련 생체지표 국외 연구 동향 159
[Table 7-5] 국민건강영양조사 휘발성 유기화합물 생체지표 분석항목 160
[Table 7-6] 독성 유형별 약물에 대한 생체지표 후보군 161
[Table 7-7] 환경 유해물질 노출 여부 확인용 생체지표 특허 동향 162
[Table 7-8] 환경유해물질 노출에 특이적으로 후성유전학적 변화를 보인 유전자 166
[Table 7-9] 국가별 환경유해물질 노출에 의한 인간 대사체 생체지표 변화 167
[Table 7-10] 국내외 위해성 평가 기관 및 현황 170
[Table 7-11] 미국내 인체 노출의 연구 위치, 모집단 및 분석물 평가 조사 171
[Table 7-12] 식품의약품안전처 인체 바이오모니터링 과제 건수 및 분석대상물질(2004-2018) 172
[Table 7-13] 국민보건환경 기초조사(제1기-4기) 173
[Table 7-14] 가습기살균제 성분들의 물리·화학적 특성 174
[Table 7-15] BKC의 물리·화학적 특성 175
[Table 7-16] BKC 성분의 제품 사용자의 질환 사례 176
[Table 7-17] 국내 흡입독성 생체지표 관련 연구과제 목록 177
[Table 7-18] 가습기살균제 관련 국내 연구과제 목록 179
[Table 7-19] 가습기살균제 피해자 임상결과 및 노출 DB분석을 통해 제시된 32개의 피해 질환 180
[Table 7-20] 폐렴 연구 관련 생체지표 181
[Table 7-21] 간질성 폐질환 연구 관련 생체지표 182
[Table 7-22] 천식 연구 관련 생체지표 184
[Table 7-23] 기관지 확장증 연구 관련 생체지표 186
[Table 7-24] 폐암 연구 관련 생체지표 188
[Table 7-25] 만성 폐쇄성 폐질환 연구 관련 생체지표 190
[Table 7-26] 가습기살균제 성분별 질환관련 연구동향 조사 결과 191
[Table 7-27] 가습기살균제 성분 관련 오믹스 활용 연구논문 현황 193
[Table 7-28] 전사체 분석을 통해 발굴된 IPF 관련 유전자 195
[Table 7-29] 통합분석을 기반으로 한 PHMG-p에 의해 발생한 생쥐 폐 질환 유발 예상 기전 198
[Table 7-30] CMIT/MIT 투여군에서 폐 질환과 관련된 유전자 199
[Table 7-31] CMIT/MIT 저농도(0.5 mg/kg) 투여군에서 폐 질환과 관련된 단백체 200
[Table 7-32] CMIT/MIT 기도 점적 투여한 C57BL/6 마우스의 폐-기관지에서의 전사체 변화 201
[Table 7-33] CMIT/MIT 기도 점적 투여한 C57BL/6 마우스의 폐-기관지에서의 단백체 변화 202
[Table 7-34] 가습기살균제 노출에 의해 변화된 인간 유전자 203
[Table 7-35] Hypo-methylation 및 hyper-methylation된 상위 각 25개 위치 204
[Table 7-36] 후두조직 및 폐 조직에서 발현의 차이를 보이는 상위 유전자 20개 206
[Table 7-37] 폐조직에서 methylation의 차이를 보이는 상위 유전자 20개 207
[Table 7-38] 소아와 성인에서 메틸화에 차이를 보이는 CpG 부위 208
[Table 7-39] DisGeNET 기반 폐렴(Pneumonia, C0032285) 관련 유전자 목록(상위 10개) 209
[Table 7-40] DisGeNET 기반 폐기종(Pulmonary Emphysema, C0034067) 관련 유전자 목록(상위 10개) 210
[Table 7-41] DisGeNET 기반 패혈증(Sepsis, C0243026) 관련 유전자 목록(상위 10개) 211
[Table 7-42] DisGeNET 기반 천식(Sepsis, C0004096) 관련 유전자 목록(상위 10개) 212
[Table 7-43] DisGeNET 기반 독성 간염(Hepatitis, Toxic, C0019193) 관련 유전자 목록(상위 10개) 213
[Table 7-44] DisGeNET 기반 류마티스 관절염(Rheumatoid Arthritis, C0003873) 관련 유전자... 214
[Table 7-45] DisGeNET 기반 당뇨(Diabetes Mellitus, C0011849) 관련 유전자 목록(상위 10개) 215
[Table 7-46] DisGeNET 기반 신경독성(Neurotoxicity Syndromes, C0235032) 관련 유전자 목록... 216
[Table 7-47] DisGeNET 기반 기관지확장증(Bronchiectasis, C0006267) 관련 유전자 목록(상위... 217
[Table 7-48] DisGeNET 기반 피부염 접촉성(Contact Dermatitis, C0011616) 관련 유전자 목록 218
[Table 7-49] DisGeNET 기반 폐암(Carcinoma of Lung, C0684249) 관련 유전자 목록 222
[Table 7-50] DisGeNET 기반 폐렴(Pneumonia, C0032285) 관련 유전자 목록 223
[Table 7-51] DisGeNET 기반 폐기종(Pulmonary Emphysema, C0034067) 관련 유전자 목록 225
[Table 7-52] DisGeNET 기반 패혈증(Sepsis, C0243026) 관련 유전자 목록 226
[Table 7-53] DisGeNET 기반 천식(Asthma, C0004096) 관련 유전자 목록 227
[Table 7-54] DisGeNET 기반 류마티스 관절염(Rheumatoid Arthritis, C0003873) 관련 유전자... 230
[Table 7-55] DisGeNET 기반 당뇨(Diabetes Mellitus, C0011849) 관련 유전자 목록 236
[Table 7-56] DisGeNET 기반 신경독성(Neurotoxicity Syndromes, C0235032) 관련 유전자 목록 238
[Table 7-57] DisGeNET 기반 기관지 확장증(Bronchiectasis, C0006267) 관련 유전자 목록 239
[Table 7-58] DisGeNET 기반 기타 질환 관련 유전자 목록 240
[Table 7-59] 국내 생체지표 개발기업 현황 242
[Table 7-60] 국내·외 시퀀싱 분석 장비 기업의 주요 내용 243
[Table 7-61] 국내·외 오믹스 DB 및 분석 플랫폼 구축 현황 247
[Table 7-62] DB 플랫폼 구축현황(2019년 기준) 248
[Table 7-63] 국내·외 분석 플랫폼 구축 현황 249
[Table 7-64] 생체지표 발굴에 적합한 생체시료 250
[Table 7-65] 생체시료를 선택한 이유에 대한 대표 키워드 분석 251
[Table 7-66] 생체지표 발굴에 적합한 분석기법 252
[Table 7-67] 연구방법을 선택한 이유에 대한 대표 키워드 분석 253
[Table 7-68] 생체지표 발굴 연구방법론 관련 논문 추이 254
[Fig. 1-1] 가습기살균제 참사 사건 개요(재편집) 17
[Fig. 1-2] 가습기살균제 노출에 대한 생체지표 발굴의 필요성 20
[Fig. 1-3] 생체지표 활용을 위한 운영방안 로드맵 필요성 제시 21
[Fig. 2-1] 주요 연구내용 및 범위 23
[Fig. 3-1] 생체지표 발굴 및 비침습적 생체지표 활용 임상진단 흐름도 27
[Fig. 3-2] 게놈 서열 분석 현황 30
[Fig. 3-3] 건강모니터링 담당 가습기살균제 보건센터 36
[Fig. 3-4] 전사체 및 단백체 통합분석 결과 86
[Fig. 3-5] 가습기살균제 노출에 따른 전사체 변화 91
[Fig. 3-6] 사람 혈액을 이용한 DNA methylation microarray 비교 분석 92
[Fig. 3-7] 후두조직 및 폐조직에서 중복 상위유전자 93
[Fig. 3-8] 사람과 생쥐의 폐조직의 전사체 비교 분석 93
[Fig. 3-9] 폐 조직에서의 methylation 분석 결과 plot 94
[Fig. 3-10] 소아 및 성인에서 상이하게 추정되는 IPA network 분석결과 95
[Fig. 3-11] 가습기살균제 노출과 발병 질환과의 연관성 97
[Fig. 3-12] PHMG, CMIT/MIT의 천식 유발 기전 및 발현 인자 102
[Fig. 3-13] 가습기살균제 성분의 감염성 폐렴 감수성 증가 기전(PHMG 예) 103
[Fig. 3-14] 살균제의 독성기전 연구현황 105
[Fig. 3-15] GATK를 이용한 유전체 데이터 분석 과정 108
[Fig. 3-16] RNA-seq 분석을 위한 로드맵 109
[Fig. 3-17] STaLPIR 단백체 분석 가이드라인 110
[Fig. 3-18] COSMOS initiative work-flow 110
[Fig. 3-19] 전사체 분석(mRNA-seq)라이브러리 제작 과정 및 QC 확인 111
[Fig. 3-20] 메틸체 분석(MeDIP-seq)을 위한 라이브러리 제작 및 QC 확인 112
[Fig. 3-21] 히스톤 분석(ChIP-sequencing)을 위한 라이브러리 제작 및 QC 확인 113
[Fig. 3-22] SWOT 분석 결과 116
[Fig. 3-23] 가습기살균제 보건센터 센터장 의견서 119
[Fig. 3-24] 도출된 연구과제 로드맵 124