[표지] 1
제출문 2
요약문 3
목차 9
제1장 서론 27
1절 연구의 배경과 필요성 27
1. 동물실험의 윤리적 문제의 사회적 이슈화 27
2. 동물대체시험법의 해외 연구 동향 28
3. 동물대체시험법의 국내 동향 35
4. 기존 동물대체시험법과 생식발달 독성 관련 시험법 활용의 한계 38
5. 배아줄기세포(Embryonic Stem Cells, ESCs)를 이용한 동물대체자료 생산 배경 39
2절 연구의 목적 45
1. 동물대체시험법의 한계를 극복한 비시험 자료의 생산 45
2. 유해성 평가 및 검증을 위한 QSAR 모델의 활용 46
제2장 연구내용 및 방법 49
1절 연구 추진 체계 49
2절 생식발달 독성 예측 자료 생산 50
1. 생식발달 독성 관련 동물 및 대체시험 결과 문헌 조사 50
2. 물리화학적 성질 조사 및 Applicability Domain 포함 여부 확인 50
3. OECD QSAR Application Toolbox를 활용하여 생식발달 독성 예측값 생산 52
4. 예측값에 대한 Scoring System 적용 및 결과 등급화 53
5. OECD 지침에 따른 QSAR 모델 및 예측 보고서 작성 54
3절 생식발달 독성 관련 예측 자료 검증 57
1. 예측값에 대한 Cross-validation 및 External validation 추진 및 방법 제안 57
2. QSAR 예측값에 대한 검증 58
4절 줄기세포 시스템을 활용한 발달시험 수행 및 오믹스 기법을 적용한 대체 실험 결과 검증 59
1. 신경발달 독성발현 및 대사 경로 조사 59
2. 인체 유래 신경 전구세포를 이용한 신경세포 분화/발달 독성영향 노출농도 설정 60
3. 설치류 대뇌피질 신경세포를 이용한 신경발달 독성영향 노출농도 설정 61
4. 인체 유래 신경 전구세포(ReNcell VM)를 이용한 신경 분화/발달 독성영향 평가 62
5. 설치류 대뇌피질 신경세포(Rat primary cortical neuron)를 이용한 독성영향 평가 65
6. 신경세포 분화/발달 연계한 산화스트레스 반응 변화 69
7. 오믹스 기법을 적용하여 대체실험 결과 검증 69
제3장 연구결과 72
1절 생식발달 독성 예측 자료 생산 72
1. 생식발달 독성 관련 동물 및 대체시험 결과 문헌 조사 72
2. 물리화학적 성질 조사 및 Applicability Domain 포함 여부 확인 73
3. OECD QSAR Application Toolbox를 이용하여 생식발달 독성 예측값 생산 77
4. 예측값에 대한 Scoring system 적용 79
5. OECD 지침에 따른 QSAR 모델 및 예측 보고서 작성 83
2절 생식발달 독성 관련 예측 자료 검증 94
1. 예측값에 대한 Cross-validation 및 External validation 추진 및 방법 제안 94
2. QSAR 예측값에 대한 검증 108
3절 줄기세포 시스템을 활용한 발달시험 수행 및 오믹스 기법을 적용한 대체 실험 결과 검증 119
1. 생식발달 독성 관련 동물, 대체시험 결과, 독성발현 및 대사 경로 조사 119
2. OECD 시험지침 462(Developmental neurotoxicity, DNT)을 준용한 DNT IVB 대체 시험법 기반 신경 발달 독성 자료 생산 및 결과 검증 136
제4장 결론 및 고찰 264
1절 생식발달 독성 예측 자료 생산 264
2절 생식발달 독성 관련 예측 자료 검증 264
3절 줄기세포 시스템을 활용한 발달시험 수행 및 오믹스 기법을 적용한 대체 실험 결과 검증 265
제5장 기대성과 266
제6장 참고 문헌 268
제7장 부록 271
1절 물질 40종에 대한 생식발달 독성 관련 동물 및 대체시험 결과 문헌 조사 271
2절 물질 40종에 대한 물리화학적 성질 조사 결과 311
별첨1. 물질 40종에 대한 OECD QSAR Application Toolbox 예측 보고서 및 검증 결과[내용없음] 11
별첨2. 물질 20종에 대한 GC-MS 결과[내용없음] 11
[뒷표지] 331
표 1-1. EURL ECVAM에서 제안한 동물대체시험법 32
표 1-2. KoCVAM에서 제안한 동물대체시험법 36
표 2-1. 신경발달 독성 평가 대상 20종 화학물질 59
표 3-1. 생식발달 독성 관련 동물 및 대체시험 결과 문헌 조사(예시) 72
표 3-2. 물리화학적 성질 조사(예시) 73
표 3-3. 물질 40종에 대한 Applicability Domain 확인 결과 76
표 3-4. Read across 값에 대한 Scoring system 81
표 3-5. 물질 40종에 대한 Read-across 및 Scoring 결과 82
표 3-6. 다섯 가지 OECD 지침들 84
표 3-7. RAAF Scenario 일반적인 Assessment Element 87
표 3-8. 물질 40종에 대한 SA-Score 결과 96
표 3-9. QSAR Score에 사용한 7가지 Danish QSAR Model 97
표 3-10. 물질 40종에 대한 QSAR-Score 결과 98
표 3-11. 물질 40종에 대한 Gene-Score 결과 101
표 3-12. 물질 40종에 대한 DO-Score 결과 102
표 3-13. 물질 40종에 대한 WoE-Score 결과 104
표 3-14. 물질 20종에 대한 KIT & WoE Model 결과 105
표 3-15. 물질 40종에 대한 WoE Model Prediction 결과(내림차순) 107
표 3-16. NIER, ECHA 데이터의 구분 108
표 3-17. 물질 40종에 대한 NIER, ECHA 데이터 결과 109
표 3-18. 물질 40종에 대한 Read-across 결과 111
표 3-19. Read-across Validation 결과 112
표 3-20. 물질 40종에 대한 P&G DART 결과 114
표 3-21. P&G DART Validation 결과 115
표 3-22. 물질 40종에 대한 WoE Model 결과 117
표 3-23. WoE Model Validation 결과 118
표 3-24. OECD AOP-Wiki 제안된 신경 발달 독성발현경로 1 121
표 3-25. OECD AOP-Wiki 제안된 신경 발달 독성발현경로 2 122
표 3-26. ReNcell VM과 rat primary cortical neuron 활용한 DNT IVB 기반 독성지표 137
표 3-27. 사용 항체 목록 163
표 3-28. ReNcell VM에서 뇌 유래 신경영양인자(BDNF)의 western blot과 ELISA 결과 184
표 3-29. ReNcell VM의 IC50값을 기반 화학물질 20종류에 대한 독성 분류 205
표 3-30. ReNcell VM에서 신경세포 독성, 오믹스 바이오마커 기반의 독성영향 정도 분류 207
표 3-31. 선정된 20종류 화학물질에 대한 NIER, ECHA, ReNcell VM 데이터 비교 208
표 3-32. Rat primary cortical neuron 활용 화학물질에 대한 신경 기능 및 네트워크 형성 연계 독성 정도 분류 256
표 3-33. 선정된 20종류 화학물질에 대한 NIER, ECHA, ReNcell VM 데이터 비교 258
표 3-34. GC-MS 분석조건 260
표 3-35. SPME GC-MS 분석조건 261
그림 1-1. 유럽 동물대체시험법 개발 및 시장 현황 28
그림 1-2. 국내 동물실험 실태 조사 결과 38
그림 1-3. 인간 배아줄기세포의 자가 증식 및 분화 유연성 40
그림 1-4. 줄기세포 기반 in vitro 세포분화 유도 및 세포치료 예시 41
그림 1-5. 생체/독성지표 발굴 예시 - 인간 신경독성 AOPs 43
그림 1-6. 환경부 추산 연간 화학물질에 대한 신겅 독성 평가 수요 수치 43
그림 2-1. 연구 추진 체계 개요도 49
그림 2-2. OECD QSAR Application Toolbox 프로그램 50
그림 2-3. EPI Suite 프로그램 51
그림 2-4. Pubchem Website 51
그림 2-5. Klimisch Score System 52
그림 2-6. Globally Harmonized System of classification and labelling of chemicals(GHS) 53
그림 2-7. ECHA에서 개발한 RAAF 54
그림 2-8. RAAF Scenario Selection 방법 54
그림 2-9. Prediction Report 형식 55
그림 2-10. Category Report 형식 56
그림 2-11. Data matrix 형식 56
그림 2-12. Weight of Evidence(WoE) Approach 개요 57
그림 2-13. 예측값 검증을 위한 Confusion matrix(예시) 58
그림 2-14. 통계적 수치의 계산 방법 58
그림 2-15. 신경세포 분화/발달 및 신경세포 시냅스 기능을 평가하기 위한 세포 모델 60
그림 2-16. MTT 비색법 분석 원리 61
그림 2-17. 대뇌피질 신경세포 배양 과정 및 배양 결과 62
그림 2-18. 인체 신경 전구세포와 설치류 대뇌피질 신경세포를 활용한 생물 반응지표 분석(예시) 63
그림 2-19. ReNcell VM에서 신경세포로의 분화/발달과정 63
그림 2-20. ReNcell VM에서 화학물질 노출 후 발달단계별 시료 수집 및 독성 발현지표 분석 64
그림 2-21. 신경세포 발달 및 분화 기능 연계 단백질 지표 분석 64
그림 2-22. ReNcell VM의 신경 축삭돌기(Neurite outgrowth) 생성 변화 분석 65
그림 2-23. 설치류 대뇌피질 신경세포에서 화학물질 노출 후 발달단계별 시료 수집 및 독성 발현지표 분석 66
그림 2-24. 설치류 대뇌피질 신경세포의 형태적 변화 66
그림 2-25. MEA 시스템을 활용한 신경세포의 기능 및 네트워크 측정 67
그림 2-26. 신경 전기생리학 기본 개념도(Axion) 67
그림 2-27. MEA 시스템에서 신경세포의 전기적 신호 측정 68
그림 2-28. 신경 발달 독성 연계 산화스트레스 발현지표 선정 및 분석 69
그림 2-29. 오믹스 분석 기술 활용 대체 독성 실험 결과 검증 70
그림 2-30. 신경독성 영향 정도의 등급화 모식도 71
그림 3-1. 예측 물질이 포함되는 내삽의 경우(예시) 75
그림 3-2. 예측 물질이 제외되는 외삽의 경우(예시) 75
그림 3-3. Read-across의 일반적인 예측 방법 78
그림 3-4. 예측 데이터들의 Test Guideline 준수 확인 78
그림 3-5. 예측 데이터들의 Klimisch score 확인 79
그림 3-6. Globally Harmonized System of classification and labelling of chemicals(GHS),... 80
그림 3-7. LOAEL 기준의 생식발달 독성에 대한 분류 system 81
그림 3-8. Scenario Selection 방식 83
그림 3-9. Prediction Report Summary 85
그림 3-10. OECD Principle 1과 2 85
그림 3-11. OECD Principle 3 86
그림 3-12. OECD Principle 4 86
그림 3-13. OECD Principle 5 87
그림 3-14. RAAF Scenario 4 준수 Category Report 88
그림 3-15. 예측에 사용된 화합물 식별 89
그림 3-16. 예측에 활용된 데이터들의 신뢰도 판단(Test Guideline) 90
그림 3-17. 예측에 활용된 데이터들의 신뢰도 판단(Klimisch Score) 91
그림 3-18. 예측에 이루어진 중심 Profiler에 대한 설명 92
그림 3-19. RAFF 작성에 활용된 참고 문헌 1 92
그림 3-20. RAFF 작성에 활용된 참고 문헌 2 93
그림 3-21. Category Report 작성 93
그림 3-22. Weight of Evidence(WoE) Approach 개요 94
그림 3-23. WoE Model Prediction 예측 흐름도 94
그림 3-24. P&G DART의 예측 흐름도 95
그림 3-25. Gene Score와 DO Score에 사용된 ChemDIS 99
그림 3-26. Chemical에 대한 Gene과 DO 검색(예시) 99
그림 3-27. WoE Model과 P&G DART 사이 Cross-validation 그래프 106
그림 3-28. 34번과 40번 물질의 경우 P&G DART와 다른 예측값 도출 확인 106
그림 3-29. Read-across에 대한 Confusion matrix(왼편: NIER 독성분류 표시와의 비교, 오른편: ECHA 독성분류 표시와의 비교) 112
그림 3-30. P&G DART에 대한 Confusion matrix(왼편: NIER 독성분류 표시의 비교, 오른편: ECHA 독성분류 표시와의 비교) 115
그림 3-31. WoE Model에 대한 Confusion matrix(왼편: NIER 독성분류 표시의 비교, 오른편: ECHA 독성분류 표시와의 비교) 118
그림 3-32. AOP-wiki No. 3의 모식도 123
그림 3-33. AOP-wiki No. 8의 모식도 124
그림 3-34. AOP-wiki No. 10의 모식도 125
그림 3-35. AOP-wiki No. 12의 모식도 125
그림 3-36. AOP-wiki No. 13의 모식도 126
그림 3-37. AOP-wiki No. 17의 모식도 127
그림 3-38. AOP-wiki No. 42의 모식도 127
그림 3-39. AOP-wiki No. 43의 모식도 128
그림 3-40. AOP-wiki No. 48의 모식도 129
그림 3-41. AOP-wiki No. 54의 모식도 129
그림 3-42. AOP-wiki No. 134의 모식도 130
그림 3-43. AOP-wiki No. 275의 모식도 131
그림 3-44. AOP-wiki No. 300의 모식도 132
그림 3-45. AOP-wiki No. 399의 모식도 132
그림 3-46. AOP-wiki No. 405의 모식도 133
그림 3-47. AOP-wiki No. 410의 모식도 134
그림 3-48. AOP-wiki No. 442의 모식도 135
그림 3-49. AOP-wiki No. 450의 모식도 135
그림 3-50. 세포증식 평가(MTS)의 방법 및 원리 139
그림 3-51. 인체 줄기 신경 전구 세포(ReNcell VM)를 이용한 화학물질별 세포독성 결과 140
그림 3-52. 각 시험 대상 물질에서 산출된 ICx 값과 신경 발달 독성 노출 농도 1 141
그림 3-53. 각 시험 대상 물질에서 산출된 ICx 값과 신경 발달 독성 노출 농도 2 142
그림 3-54. Dimethylformamide의 세포 독성 143
그림 3-55. Dimethylformamide 노출 후 Day1에서 Nestin 발현 확인 143
그림 3-56. Formamide의 세포 독성 144
그림 3-57. Formamide 노출 후 Day1에서 Nestin 발현 확인 144
그림 3-58. 1-Bromopropane의 세포 독성 145
그림 3-59. 1-Bromopropane 노출 후 Day1에서 Nestin 발현 확인 145
그림 3-60. Cyclohexylamine의 세포 독성 146
그림 3-61. Cyclohexylamine 노출 후 Day1에서 Nestin 발현 확인 146
그림 3-62. Ethylene glycol monomethyl ether의 세포 독성 147
그림 3-63. Ethylene glycol monomethyl ether 노출 후 Day1에서 Nestin 발현 확인 147
그림 3-64. Ethylene glycol methyl ether acetate의 세포 독성 148
그림 3-65. Ethylene glycol monomethyl ether 노출 후 Day1에서 Nestin 발현 확인 148
그림 3-66. Ethylene glycol monoethyl ether의 세포 독성 149
그림 3-67. Ethylene glycol monomethyl ether 노출 후 Day1에서 Nestin 발현 확인 149
그림 3-68. 2-Ethoxyethyl acetate의 세포 독성 150
그림 3-69. Ethylene glycol monomethyl ether 노출 후 Day1에서 Nestin 발현 확인 150
그림 3-70. 2-(2-Methoxyethoxy)ethanol의 세포 독성 151
그림 3-71. 2-(2-Methoxyethoxy)ethanol 노출 후 Day1에서 Nestin 발현 확인 151
그림 3-72. 1,1'-Oxybis(2-methoxyethane)의 세포 독성 152
그림 3-73. 1,1'-Oxybis(2-methoxyethane) 노출 후 Day1에서 Nestin 발현 확인 152
그림 3-74. N-Methylformamide의 세포 독성 153
그림 3-75. N-Methylformamide 노출 후 Day1에서 Nestin 발현 확인 153
그림 3-76. N,N-dimethylacetamide의 세포 독성 154
그림 3-77. N,N-dimethylacetamide 노출 후 Day1에서 Nestin 발현 확인 154
그림 3-78. 2-Ethylhexanoic acid의 세포 독성 155
그림 3-79. 2-Ethylhexanoic acid 노출 후 Day1에서 Nestin 발현 확인 155
그림 3-80. 3-Amino-1,2,4-triazole의 세포 독성 156
그림 3-81. 3-Amino-1,2,4-triazole 노출 후 Day1에서 Nestin 발현 확인 156
그림 3-82. 1,2,3-Trichloropropane의 세포 독성 157
그림 3-83. 1,2,3-Trichloropropane 노출 후 Day1에서 Nestin 발현 확인 157
그림 3-84. Acrylamide의 세포 독성 158
그림 3-85. Acrylamide 노출 후 Day1에서 Nestin 발현 확인 158
그림 3-86. Ethane-1,2-diamine의 세포 독성 159
그림 3-87. Ethane-1,2-diamine 노출 후 Day1에서 Nestin 발현 확인 159
그림 3-88. 2,4-Dinitrotoluene의 세포 독성 160
그림 3-89. 2,4-Dinitrotoluene 노출 후 Day1에서 Nestin 발현 확인 160
그림 3-90. Benzene-1,4-diol의 세포 독성 161
그림 3-91. Benzene-1,4-diol 노출 후 Day1에서 Nestin 발현 확인 161
그림 3-92. 2-Nitrotoluene의 세포 독성 162
그림 3-93. 2-Nitrotoluene 노출 후 Day1에서 Nestin 발현 확인 162
그림 3-94. 분화 후 Day3에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 164
그림 3-95. 분화 후 Day7에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 164
그림 3-96. 분화 후 Day3에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 165
그림 3-97. 분화 후 Day7에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 165
그림 3-98. 분화 후 Day3에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 166
그림 3-99. 분화 후 Day7에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 166
그림 3-100. 분화 후 Day3에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 167
그림 3-101. 분화 후 Day7에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 167
그림 3-102. 분화 후 Day3에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 168
그림 3-103. 분화 후 Day7에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 168
그림 3-104. 분화 후 Day3에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 169
그림 3-105. 분화 후 Day7에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 169
그림 3-106. 분화 후 Day3에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 170
그림 3-107. 분화 후 Day7에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 170
그림 3-108. 분화 후 Day3에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 171
그림 3-109. 분화 후 Day7에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 171
그림 3-110. 분화 후 Day3에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 172
그림 3-111. 분화 후 Day7에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 172
그림 3-112. 분화 후 Day3에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 173
그림 3-113. 분화 후 Day7에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 173
그림 3-114. 분화 후 Day3에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 174
그림 3-115. 분화 후 Day7에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 174
그림 3-116. 분화 후 Day3에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 175
그림 3-117. 분화 후 Day7에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 175
그림 3-118. 분화 후 Day3에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 176
그림 3-119. 분화 후 Day7에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 176
그림 3-120. 분화 후 Day3에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 177
그림 3-121. 분화 후 Day7에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 177
그림 3-122. 분화 후 Day3에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 178
그림 3-123. 분화 후 Day7에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 178
그림 3-124. 분화 후 Day3에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 179
그림 3-125. 분화 후 Day7에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 179
그림 3-126. 분화 후 Day3에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 180
그림 3-127. 분화 후 Day7에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 180
그림 3-128. 분화 후 Day3에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 181
그림 3-129. 분화 후 Day7에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 181
그림 3-130. 분화 후 Day3에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 182
그림 3-131. 분화 후 Day7에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 182
그림 3-132. 분화 후 Day3에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 183
그림 3-133. 분화 후 Day7에서 신경전구세포, 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 183
그림 3-134. Dimethylformamide 노출 7일째, 신경세포 수와 신경돌기 길이 185
그림 3-135. Formamide 노출 7일째, 신경세포 수와 신경돌기 길이 186
그림 3-136. 1-Bromopropane 노출 7일째, 신경세포 수와 신경돌기 길이 187
그림 3-137. Cyclohexylamine 노출 7일째, 신경세포 수와 신경돌기 길이 188
그림 3-138. Ethylene glycol monomethyl ether 노출 7일째, 신경세포 수와 신경돌기 길이 189
그림 3-139. Ethylene glycol methyl ether acetate 노출 7일째, 신경세포 수와 신경돌기 길이 190
그림 3-140. Ethylene glycol monoethyl ether 노출 7일째, 신경세포 수와 신경돌기 길이 191
그림 3-141. 2-Ethoxyethyl acetate 노출 7일째, 신경세포 수와 신경돌기 길이 192
그림 3-142. 2-(2-Methoxyethoxy)ethanol 노출 7일째, 신경세포 수와 신경돌기 길이 193
그림 3-143. 1,1'-Oxybis(2-methoxyethane) 노출 후 7일째, 신경세포 수와 신경돌기 길이 194
그림 3-144. N-Methylformamide 노출 후 7일째, 신경세포 수와 신경돌기 길이 195
그림 3-145. N,N-dimethylacetamide 노출 후 7일째, 신경세포 수와 신경돌기 길이 196
그림 3-146. 2-Ethylhexanoic acid 노출 후 7일째, 신경세포 수와 신경돌기 길이 197
그림 3-147. 3-Amino-1,2,4-triazole 노출 후 7일째, 신경세포 수와 신경돌기 길이 198
그림 3-148. 1,2,3-Trichloropropane 노출 후 7일째, 신경세포 수와 신경돌기 길이 199
그림 3-149. Acrylamide 노출 후 7일째, 신경세포 수와 신경돌기 길이 200
그림 3-150. Ethane-1,2-diamine 노출 후 7일째, 신경세포 수와 신경돌기 길이 201
그림 3-151. 2,4-Dinitrotoluene 노출 후 7일째, 신경세포 수와 신경돌기 길이 202
그림 3-152. Benzene-1,4-diol 노출 후 7일째, 신경세포 수와 신경돌기 길이 203
그림 3-153. 2-Nitrotoluene 노출 후 7일째, 신경세포 수와 신경돌기 길이 204
그림 3-154. 분화 후 Day3에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 210
그림 3-155. 분화 후 Day7에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 210
그림 3-156. 분화 후 Day3에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 211
그림 3-157. 분화 후 Day7에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 211
그림 3-158. 분화 후 Day3에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 212
그림 3-159. 분화 후 Day7에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 212
그림 3-160. 분화 후 Day3에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 213
그림 3-161. 분화 후 Day7에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 213
그림 3-162. 분화 후 Day3에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 214
그림 3-163. 분화 후 Day7에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 214
그림 3-164. 분화 후 Day3에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 215
그림 3-165. 분화 후 Day7에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 215
그림 3-166. 분화 후 Day3에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 216
그림 3-167. 분화 후 Day7에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 216
그림 3-168. 분화 후 Day3에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 217
그림 3-169. 분화 후 Day7에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 217
그림 3-170. 분화 후 Day3에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 218
그림 3-171. 분화 후 Day7에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 218
그림 3-172. 분화 후 Day3에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 219
그림 3-173. 분화 후 Day7에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 219
그림 3-174. 분화 후 Day3에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 220
그림 3-175. 분화 후 Day7에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 220
그림 3-176. 분화 후 Day3에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 221
그림 3-177. 분화 후 Day7에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 221
그림 3-178. 분화 후 Day3에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 222
그림 3-179. 분화 후 Day7에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 222
그림 3-180. 분화 후 Day3에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 223
그림 3-181. 분화 후 Day7에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 223
그림 3-182. 분화 후 Day3에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 224
그림 3-183. 분화 후 Day7에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 224
그림 3-184. 분화 후 Day3에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 225
그림 3-185. 분화 후 Day7에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 225
그림 3-186. 분화 후 Day3에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 226
그림 3-187. 분화 후 Day7에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 226
그림 3-188. 분화 후 Day3에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 227
그림 3-189. 분화 후 Day7에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 227
그림 3-190. 분화 후 Day3에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 228
그림 3-191. 분화 후 Day7에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 228
그림 3-192. 분화 후 Day3에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 229
그림 3-193. 분화 후 Day7에서 신경세포 및 산화스트레스 관련 마커의 발현 확인 229
그림 3-194. 개별 신경세포의 전기생리학적 기능 분석 방법 231
그림 3-195. Dimethylformamide 노출 후 Day 7일째, 신경세포 독성 232
그림 3-196. Dimethylformamide 노출 후 Day 12일째, 신경세포 기능 및 네트워크 형성 232
그림 3-197. Formamide 노출 후 Day 7일째, 신경세포 독성 233
그림 3-198. Formamide 노출 후 Day 12일째, 신경세포 기능 및 네트워크 형성 233
그림 3-199. 1-Bromopropane 노출 후 Day 7일째, 신경세포 독성 234
그림 3-200. 1-Bromopropane 노출 후 Day 12일째, 신경세포 기능 및 네트워크 형성 234
그림 3-201. Cyclohexylamine 노출 후 Day 7일째, 신경세포 독성 235
그림 3-202. Cyclohexylamine 노출 후 Day 12일째, 신경세포 기능 및 네트워크 형성 235
그림 3-203. Ethylene glycol monomethyl ether 노출 후 Day 7일째, 신경세포 독성 237
그림 3-204. Ethylene glycol monomethyl ether 노출 후 Day 12일째, 신경세포 기능 및 네트워크 237
그림 3-205. Ethylene glycol methyl ether acetate 노출 후 Day 7일째, 신경세포 독성 238
그림 3-206. Ethylene glycol methyl ether acetate 노출 후 Day 12일째, 신경세포 기능 및 네트워크 238
그림 3-207. Ethylene glycol monoethyl ether 노출 후 Day 7일째, 신경세포 독성 239
그림 3-208. Ethylene glycol monoethyl ether 노출 후 Day 12일째, 신경세포 기능 및 네트워크 239
그림 3-209. 2-Ethoxyethyl acetate 노출 후 Day 7일째, 신경세포 독성 240
그림 3-210. 2-Ethoxyethyl acetate 노출 후 Day 12일째, 신경세포 기능 및 네트워크 240
그림 3-211. 2-(2-Methoxyethoxy)ethanol 노출 후 Day 7일째, 신경세포 독성 241
그림 3-212. 2-(2-Methoxyethoxy)ethanol 노출 후 Day 12일째, 신경세포 기능 및 네트워크 241
그림 3-213. 1,1'-Oxybis(2-methoxyethane) 노출 후 Day 7일째, 신경세포 독성 242
그림 3-214. 1,1'-Oxybis(2-methoxyethane) 노출 후 Day 12일째, 신경세포 기능 및네트워크 242
그림 3-215. N-Methylformamide 노출 후 Day 7일째, 신경세포 독성 243
그림 3-216. N-Methylformamide 노출 후 Day 12일째, 신경세포 기능 및 네트워크 243
그림 3-217. N, N-Dimethylacetamide 노출 후 Day 7일째, 신경세포 독성 244
그림 3-218. N,N-dimethylacetamide 노출 후 Day 12일째, 신경세포 기능 및 네트워크 244
그림 3-219. 2-Ethylhexanoic acid 노출 후 Day 7일째, 신경세포 독성 245
그림 3-220. 2-Ethylhexanoic acid 노출 후 Day 12일째, 신경세포 기능 및 네트워크 245
그림 3-221. 3-Amino-1,2,4-triazole 노출 후 Day 7일째, 신경세포 독성 246
그림 3-222. 3-Amino-1,2,4-triazole 노출 후 Day 12일째, 신경세포 기능 및 네트워크 246
그림 3-223. 1,2,3-Trichloropropane 노출 후 Day 7일째, 신경세포 독성 247
그림 3-224. 1,2,3-Trichloropropane 노출 후 Day 12일째, 신경세포 기능 및 네트워크 247
그림 3-225. Acrylamide 노출 후 Day 7일째, 신경세포 독성 248
그림 3-226. Acrylamide 노출 후 Day 12일째, 신경세포 기능 및 네트워크 248
그림 3-227. Ethane-1,2-diamine 노출 후 Day 7일째, 신경세포 독성 250
그림 3-228. Ethane-1,2-diamine 노출 후 Day 12일째, 신경세포 기능 및 네트워크 250
그림 3-229. 2,4-Dinitrotoluene 노출 후 Day 7일째, 신경세포 독성 251
그림 3-230. 2,4-Dinitrotoluene 노출 후 Day 12일째, 신경세포 기능 및 네트워크 251
그림 3-231. Benzene-1,4-diol 노출 후 Day 7일째, 신경세포 독성 253
그림 3-232. Benzene-1,4-diol 노출 후 Day 12일째, 신경세포 기능 및 네트워크 253
그림 3-233. 2-Nitrotoluene 노출 후 Day 7일째, 신경세포 독성 254
그림 3-234. 2-Nitrotoluene 노출 후 Day 12일째, 신경세포 기능 및 네트워크 254
그림 3-235. SPME 샘플링 예시 260
그림 3-236. Blank(Methanol)의 GC-MS Total Ion Chromatogram(TIC) 261
그림 3-237. 1번 Dimethylformamide의 GC-MS Total Ion Chromatogram(TIC) 262
그림 3-238. 1번 Dimethylformamide의 GC-MS Mass Spectrum(MS) 262
그림 3-239. 1번 Dimethylformamide의 Calibration Curve 263
그림 3-240. DAY1 샘플 SPME-GC-MS Total Ion Chromatogram(TIC) 263