표제지
목차
보고서 초록 3
요약문 4
제1장 연구개발의 목적 및 필요성 9
제1절 연구개발의 목적 10
제2절 연구개발의 필요성 10
1. 연구배경 및 필요성 10
2. 연구개발 대상 기술의 국내ㆍ외 동향 13
제2장 연구개발의 내용 및 범위 17
제1절 인지기능 개선 유효 소재 탐색 19
1. 인지기능 개선 소재 탐색 후보 선정 19
2. 인지기능 개선 기능성 평가(in vitro) 19
제2절 인지기능 개선 선도 소재 도출 및 최적화 21
1. 소재 추출물의 대량 확보 21
2. 인지기능 개선 기능성 평가(in vivo) 21
3. 인지개선 소재 성분 프로파일 확보 22
제3절 인지기능 개선 후보 소재 도출 23
1. 후보 소재 대량 추출물 제조(GMP 제조) 23
2. 후보 소재 원료 특성 분석 23
3. 인지개선 소재의 안전성 자료 구축 25
4/3. 형질전환 알츠하이머성 치매 동물모델 활용 유효성 검증 26
제4절 인지기능 개선 소재 MoA 규명 27
1. 인지개선 소재 활성 약리 기전 연구 27
2. 유전체 기반 인지개선 소재 약리기전 분석 28
제5절 한약제제의 치매 유효성 데이터베이스 구축 29
1. 추출물 라이브러리 구축 29
2. 한약제제 유효성 시험 및 데이터베이스 구축 29
제3장 연구개발결과 30
제1절 인지기능 개선 유효 소재 탐색 31
1. 인지기능 개선 소재 탐색 후보 선정 31
2. 인지기능 개선 기능성 평가(in vitro) 32
제2절 인지기능 개선 선도 소재 도출 및 최적화 35
1. 인지기능 개선 유효소재 추출 수득율 비교 35
2. 인지기능 개선 기능성 평가(in vivo) 36
3. 인지개선 소재 성분 프로파일 확보 39
제3절 인지기능 개선 후보 소재 도출 43
1. 후보 소재 원료 특성 분석 43
2. 인지개선 소재의 안전성 자료 구축 47
3. 형질전환 알츠하이머성 치매 동물모델 활용 유효성 검증 51
제4절 인지기능 개선 소재 MoA 규명 54
1. 인지개선 소재 활성 분자기전 연구 54
2. 유전체 기반 인지개선 소재 약리기전 분석 58
제5절 한약처방의 치매 유효성 데이터베이스 구축 65
1. 한약처방 추출물 라이브러리 구축 65
2. 한약처방 유효성 시험 및 데이터베이스 구축 66
제4장 연구개발결과의 활용계획 69
참고문헌 71
[Table 1] 국내ㆍ외 항노화 관련 식의약품 시장 규모 14
[Table 2] 인지능력/기억력 개선 관련 개별인정형 건강기능식품 인정 현황 14
[Table 3] 후보 소재의 다성분 동시 분석 방법 검증(method validation) 24
[Table 4] 유효소재 5종 추출물의 수득율 비교 35
[Table 5] SCD-A-111의 원료 성분 함량 분석 결과(채집 시기별 비교) 41
[Table 6] Calibration curves, linear ranges, LOD, and LOQ 45
[Table 7] Recovery rate of marker compounds in SCD-A-111 45
[Table 8] Repeatability of peak area and retention time by HPLC 45
[Table 9] Precision and accuracy data for the assay of two marker compounds 46
[Table 10] System suitability: capacity factor (k′), relative retention (α), resolution(Rs), and Theoretical plate (N) 46
[Table 11] Analytical results (mg/g) of the marker compounds in SCD-A-111 46
[Table 12] 단회 투여 독성 시험에서 SCD-A-111 투여 동물의 사망 및 임상 소견 요약 47
[Table 13] 4주 반복 투여 독성 시험에서 SCD-A-111 투여 동물의 사망 및 임상 소견 요약 48
[Table 14] 4주 반복 투여 독성 시험에서 SCD-A-111 투여 동물의 뇨 검사 결과 49
[Table 15] 4주 반복 투여 독성 시험에서 SCD-A-111 투여 동물의 혈액학적 검사 결과 50
[Table 16] 4주 반복 투여 독성 시험에서 SCD-A-111 투여 동물의 혈액 생화학적 검사 결과 50
[Table 17] 4주 반복 투여 독성 시험에서 SCD-A-111 투여 동물의 장기 무게 변화 요약 51
[Table 18] 알츠하이머 치매 연관 유전자 59
[Table 19] 노인성 치매 바이오마커에 대한 한약처방 유효성 데이터베이스 68
[Fig. 1] 고령화 사회의 노인인구 증가 속도 및 증가 추이 10
[Fig. 2] 노인질환 증가 순위 및 부양비(좌), 노인성 치매 환자 증가(우) 11
[Fig. 3] 건강기능식품 국내시장 규모 및 생산 현황 13
[Fig. 4] 노화 관련 건강기능식품 소재 인정 현황 14
[Fig. 5] 국내ㆍ외 치매 치료제 개발 현황 16
[Fig. 6] 스코폴라민 유도 단기 기억장애 동물에서의 추출물 투여 및 행동 시험 일정 21
[Fig. 7] 알츠하이머성 치매 유발 동물에서의 추출물 투여 및 행동 시험 일정 22
[Fig. 8] 후보 소재 추출물의 용매별 분획 분리 과정 23
[Fig. 9] 5XFAD 치매 동물 모델과 알츠하이머성 치매 진행 기간 간의 연관성 26
[Fig. 10] 5XFAD 치매 동물 모델에서의 추출물 투여 및 행동 시험 일정 26
[Fig. 11] 연구대상 소재 추출물의 아세틸콜린 분해효소 활성 억제 효능 비교(대표 결과) 32
[Fig. 12] 연구대상 소재 추출물의 Aβ 응집 저해 효능 비교(대표 결과) 32
[Fig. 13] 연구대상 소재 추출물의 항산화 효능 비교(대표 결과) 32
[Fig. 14] 1차 탐색 선정 소재 후보의 아세틸콜린 분해효소 활성 억제 효능(농도별) 33
[Fig. 15] 1차 탐색 선정 소재 후보의 Aβ 응집 저해 효능(농도별) 33
[Fig. 16] 1차 탐색 선정 소재 후보의 신경세포 보호 효능 34
[Fig. 17] 1차 탐색 선정 소재 후보의 신경 염증 반응 억제 효능 34
[Fig. 18] 본 과제 유효소재와 인지/기억 개선 기능성 소재와의 활성 비교 35
[Fig. 19] 단기기억장애 동물 모델에서 SCD-A-111의 인지 개선 효능 36
[Fig. 20] 단기기억장애 동물 모델에서 SCD-A-112의 인지 개선 효능 36
[Fig. 21] 단기기억장애 동물 모델에서 SCD-A-113의 인지 개선 효능 36
[Fig. 22] 단기기억장애 동물 모델에서 SCD-A-114의 인지 개선 효능 37
[Fig. 23] 단기기억장애 동물 모델에서 SCD-A-115의 인지 개선 효능 37
[Fig. 24] 알츠하이머성 치매 동물 모델에서 SCD-A-111의 인지 개선 효능 37
[Fig. 25] 알츠하이머성 치매 동물 모델에서 SCD-A-112의 인지 개선 효능 38
[Fig. 26] 알츠하이머성 치매 동물 모델에서 SCD-A-113의 인지 개선 효능 38
[Fig. 27] 알츠하이머성 치매 동물 모델에서 SCD-A-114의 인지 개선 효능 38
[Fig. 28] 알츠하이머성 치매 동물 모델에서 SCD-A-115의 인지 개선 효능 39
[Fig. 29] SCD-A-111 다성분 동시분석 조건 및 결과 39
[Fig. 30] SCD-A-114 다성분 동시분석 조건 및 결과 40
[Fig. 31] SCD-A-115 다성분 동시분석 조건 및 결과 40
[Fig. 32] SCD-A-111의 원료 성분 프로파일 비교(채집 시기별 다성분 동시 분석) 41
[Fig. 33] SCD-A-114 채집 장소별 원료 성분 프로파일 비교-1(좌: 다성분 동시 분석, 우: 활성 비교) 42
[Fig. 34] SCD-A-114 채집 장소별 원료 성분 프로파일 비교-2 42
[Fig. 35] SCD-A-111 구성 성분의 Aβ 응집 저해 효능 비교 43
[Fig. 36] SCD-A-111 추출물과 지표 성분의 Aβ 응집 저해 효능 비교 43
[Fig. 37] SCD-A-111 추출물 용매별 분획의 Aβ 응집 저해 효능 비교 44
[Fig. 38] SCD-A-111 추출물 용매별 분획의 신경세포 보호 효능 비교 44
[Fig. 39] SCD-A-111 추출물 부탄올 분획의 다성분 동시 분석 44
[Fig. 40] 단회 투여 독성 시험에서 SCD-A-111 투여 동물의 체중 변화 47
[Fig. 41] 4주 반복 투여 독성 시험에서 SCD-A-111 투여 동물의 체중 변화 48
[Fig. 42] 4주 반복 투여 독성 시험에서 SCD-A-111 투여 동물의 사료 섭취량 변화 48
[Fig. 43] 5XFAD 마우스에서 SCD-A-111의 인지 개선 효능 - Y-미로 시험 51
[Fig. 44] 5XFAD 마우스에서 SCD-A-111의 인지 개선 효능 - 수동회피 시험 52
[Fig. 45] 5XFAD 마우스에서 SCD-A-111의 인지 개선 효능 - 신물질 탐색 시험 52
[Fig. 46] 5XFAD 마우스에서 SCD-A-111 투여에 의한 Aβ 농도 변화 52
[Fig. 47] 5XFAD 마우스에서 SCD-A-111 투여 시 Aβ(1-40) 축적에 대한 변화 53
[Fig. 48] 5XFAD 마우스에서 SCD-A-111 투여 시 Aβ(1-42) 축적에 대한 변화 53
[Fig. 49] Ab microarray 활용한 신경세포 사멸 억제 기전 분석 54
[Fig. 50] 미토콘드리아 기능 조절에 대한 변화 분석(좌: mitochondrial membrane potential, 우: cytochrome c release) 54
[Fig. 51] 신경 세포 사멸 관련 단백질 발현에 대한 영향 55
[Fig. 52] 미세아교세포에서 염증성 사이토카인 생성 및 발현에 대한 영향 55
[Fig. 53] 미세아교세포에서 염증 매개 인자 생성 및 발현에 대한 영향 56
[Fig. 54] 미세아교세포에서 NF-κB p65 발현에 대한 영향 56
[Fig. 55] 미세아교세포에서 MAPK family 단백질 인산화에 대한 영향 56
[Fig. 56] 산화 스트레스에 의한 활성산소종 생성 및 주요 단백질 발현에 대한 영향 57
[Fig. 57] 신경 전달 물질 및 시냅스 가소성 관련 단백질에 대한 영향 57
[Fig. 58] 알츠하이머 치매에서의 유전체 발현 프로파일 58
[Fig. 59] 노화 연관 유전체 발현 프로파일 58
[Fig. 60] 알츠하이머 치매와 노화에 연관된 유전자들의 분포 59
[Fig. 61] 알츠하이머 치매 유전자의 기능 연관성 60
[Fig. 62] 알츠하이머 치매 유전자의 pathway 연관성 60
[Fig. 63] eQTL 분석 과정 61
[Fig. 64] Hippocampus 와 cortex에서의 유전체 조절 네트워크 61
[Fig. 65] Hippocampus와 cortex 간의 발현 조절 네트워크 구조유사성 측정 61
[Fig. 66] 유전자 발현패턴에 따른 동물모델 비교 평가 62
[Fig. 67] 네트워크 근접도 분석을 활용한 동물모델 비교 평가 62
[Fig. 68] 인지개선 소재의 농도에 따른 세포 및 동물모델에서의 유전자 발현패턴 63
[Fig. 69] 유전체 발현 네트워크상에서의 인지개선 소재 매핑 63
[Fig. 70] 발현 조절 네트워크 (hippocampus) 상에서의 인지개선 소재 매핑 64
[Fig. 71] 발현 조절 네트워크 (hippocampus) 상에서의 인지개선 소재에 반응하는 유전자 모듈의 세포기능 연관성 측정 64
[Fig. 72] 한약처방의 아세틸콜린 분해 효소 활성 억제에 대한 유효성(대표 결과) 66
[Fig. 73] 한약처방의 Aβ 응집 저해에 대한 유효성(대표 결과) 66
[Fig. 74] 한약처방의 항산화 활성에 대한 유효성(대표 결과) 67
[Fig. 75] 한약처방의 신경세포 보호에 대한 유효성(대표 결과) 67
[Fig. 76] 한약처방의 신경 염증 반응 저해에 대한 유효성(대표 결과) 68