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국문초록

Abstract

Contents

List of Abbreviation 14

Introduction 15

Materials and Methods 21

2.1. Chemistry 21

2.2. Biological evaluation studies 26

Results and Discussion 43

3. Chemistry 43

3.1. General procedure 43

3.2. General procedure of coupling reaction for 2a-2f 44

3.3. General procedure for Wittig reaction 48

3.4. General synthetic procedure for hydrolysis 53

3.5. Procedure for preparation of compound 6 and 7 57

3.6. General procedure for preparation of indole 2-methylacrylamide analogues 58

3.7. General procedure for preparation of substituted indole 2-methylacrylamide and 2-fluoroacrylamide analogues 61

3.8. General procedure for Nsubstitution of indole ring 69

Conclusion 81

4.1. Conclusion 81

4.2. ¹H NMR spectra 82

References 109

List of Tables

Table 1. Structure-activity relationships of trans-3-indole... 33

Table 2. Structure-activity relationships of trans-3-indole acrylate derivatives 34

Table 3. Structure-activity relationships of indole 2-... 36

Table 4. Structure-activity relationships of N substitutedindole 2-... 38

Table 5. Activities of compounds12e and 40-41 41

Table 6. Water solubilityof 5-CN indole 2-methylacrylamide derivatives 42

List of Figures

Fig 1. What happens when infected with HCV? 16

Fig 2. Schematic structure of HCV particle 17

Fig 3. Genome organization of HCV 17

Fig 4. General structure of indole derivatives as an HCV inhibitor 20

Fig 5. Effect of compound 12e on HCV replication 30

Fig 6. Effect of compound 40 on HCV replication 32

Fig 7. Effect of compound 41 on HCV replication 32

List of Schemes

Scheme 1. Synthesis of trans-3-Indole acrylate derivatives 23

Scheme 2. Synthesis of substituted indole 2-methylacrylamide derivatives 24

Scheme 3. Synthesis of N substitution of indole rings 25

초록보기

 C 형 간염 바이러스(Hepatitis C Virus, HCV)는 전 세계적으로 약 1 억 7 천만 명이 감염되어 있는 수준으로 심각한 질병으로 분류된다. 현재 알려진 HCV 치료에는 페그인터페론-알파와 리바비린을 조합하여 사용하는 것이 일반적이다. 그러나 이 치료법은 HCV genotype 1 형 환자 중 약 50%만 완전한 치료가 가능하고 여러 부작용을 동반하는 문제점이 있다. 또한, HCV 감염률이 지속적으로 증가하고 있어, 새로운 HCV 치료제의 개발이 필요하다. HCV 핵산 중합 효소는 바이러스 복제에 필수적이다. 이 때문에, 새로운 HCV 저해제타겟으로 바이러스 복제를 억제하는 연구가 활발하다. 본 연구에서는 Renilla luciferase-linked genotype 2a reporter virus를 이용해 동국대학교 in-house 화합물 라이브러리를 스크리닝 하였고, 그 결과 인돌계 화합물이 HCV 복제 저해에 활성이 있는 것을 확인하였다. 특히, genotype 2a J6/JFH1 RNA-transfected cell 과 genotype 1b Bart79I subgenomic replicon cell 을 통하여 인돌계 화합물이 바이러스의 게놈복제를 저해하는 사실을 확인하였다. 이러한 연구를 바탕으로 항-HCV 활성을 갖는 인돌계 화합물 유도체들을 고안하고, 인돌 고리에 치환되거나 치환되지 않은 indole-3-carbaldehyde (3a-j)를 출발물질로 하여 Wittig 반응, 가수분해, 아미드커플링 반응 등 총 3 단계의 합성 단계를 걸쳐 인돌계 화합물 indole2-methylacrylamide (12a~j)를 합성하였다. 그 중에서 (E)-N-(4-tert-butylphenyl)-3-(5-cyano-1H-indol-3-yl)-2-methylacrylamide (12e)가 가장 활성이 우수한 유도체였다 (EC50＝1.1 μM, and CC50＝56.9 μM, SI＝56.9). 추가적인 구조 활성 상관관계를 통한 최적화 연구를 위하여신규 유도체들을 고안하였다. 이러한 유도체들은 12e 의 구조를 바탕으로 이중 결합의 치환기 변형, 벤조산의치환기 변형, 인돌 고리의 N에 치환기를 도입하였다. 따라서 indole-3-carbaldehyde (3a-j)를 출발 물질로 하여 Wittig 반응, 가수분해, 아미드커플링 반응, 알킬레이션 또는 아실레이션 또는 설포닐레이션 반응 등 총 4 단계의 합성 과정을 거쳐 인돌 고리의 N 위치가 치환된 화합물 3-(N-substituted indole)2-methylacrylamide(17-43) 신규 유도체들을 합성하였다. 또한 NS5B 핵산 중합 효소 저해제로서 신규하고 높은 활성과 안전성을 갖는 유도체들에 대한 활성을 확인하여 구조-활성 상관성을 분석하였다. 그 결과, 화합물 (E)-3-(1-acetyl-5-cyano-1H-indol-3-yl)-N-(4-tert-butylphenyl)-2-methylacrylamide(41) 이 가장 좋은 활성과 안전성을 나타내었다. (EC50＝0.47 μM, CC50＝40.74 μM, SI＝86.68). 인돌계 화합물 41 은 HCV NS5B RNA 의존성 RNA 중합 효소 저해제계열의 신규하고 가치 있는 신약 선도 물질로 여겨진다.

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