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표제지

감사의 글

목차

Ⅰ. 서론 15

Ⅱ. 실험재료 및 방법 21

1. 바이러스 배양 21

2. 바이러스 titer 분석 21

3. In-process sample에 대한 세포 cytotoxicity 분석 22

4. 바이러스 Interference 분석 22

5. 0.1 M NaOH 처리 공정에서 바이러스 불활화 검증 23

6. 열처리 공정에서 바이러스 불활화 검증 23

7. 70% EtOH 처리 공정에서 바이러스 불활화 검증 23

8. 70% Propanol 처리 공정에서 바이러스 불활화 검증 24

9. 0.1% TnBP/10% Deoxycholic acid 처리 공정에서 바이러스 불활화 검증 24

10. TnBP/Triton X-100 농도에 따른 처리 공정에서 바이러스 불활화 검증 24

11. Ethylene oxide gas 멸균 공정에서 바이러스 불활화 검증 25

12. 혈액제제제조공정에서 바이러스 불활화 검증 25

12.1. Albumin 제조공정에서 바이러스 불활화 검증 27

12.2. Immunoglobulin 제조공정에서 바이러스 불활화 검증 28

12.3. Antithrombin III 제조공정에서 바이러스 불활화 검증 31

12.4. Factor XIII 제조공정에서 바이러스 불활화 검증 32

12.5. Thrombin 제조공정에서 바이러스 불활화 검증 33

12.6. Fibrinogen 제조공정에서 바이러스 불활화 검증 33

12.7. Factor VIII(Green eight) 제조공정에서 바이러스 불활화 검증 34

12.8. Factor VIII(Green mono) 제조공정에서 바이러스 불활화 검증 35

13. Log 감소인수 계산 35

Ⅲ. 결과 37

1. 0.1 M NaOH 처리 공정에서 바이러스 불활화 검증 37

2. 열처리 공정에서 바이러스 불활화 검증 39

3. 70% EtOH 처리 공정에서 바이러스 불활화 검증 44

4. 70% Propanol 처리 공정에서 바이러스 불활화 검증 46

5. 0.1% TnBP/10% Deoxycholic acid 처리 공정에서 바이러스 불활화 검증 48

6. TnBP/Triton X-100 농도에 따른 바이러스 불활화 검증 50

7. Ethylene oxide gas 멸균 처리 공정에서 바이러스 불활화 검증 55

8. 혈액제제제조공정에서 바이러스 불활화 검증 57

8.1. Albumin 제조공정에서 바이러스 불활화 검증 57

8.2. Immunoglobulin 제조공정에서 바이러스 불활화 검증 63

8.3. Antithrombin III 제조공정에서 바이러스 불활화 검증 73

8.4. Factor XIII 정재공정에서 바이러스 불활화 검증 77

8.5. Thrombin 제조공정에서 바이러스 불활화 검증 81

8.6. Fibrinogen 제조공정에서 바이러스 불활화 검증 84

8.7. Factor VIII(Green eight) 제조공정에서 바이러스 불활화 검증 90

8.8. Factor VIII(Green mono) 제조공정에서 바이러스 불활화 검증 95

Ⅳ. 고찰 97

Ⅴ. 참고문헌 103

VI. Abstract 107

Ⅶ. 적요 109

List of Tables

Table 1. Inactivation of H1N1 by 0.1 M NaOH treatment. 38

Table 2. Inactivation of H1N1 by heat treatment at 70℃. 41

Table 3. Inactivation of H1N1 by heat treatment at 80℃. 42

Table 4. Inactivation of H1N1 by heat treatment at 90℃. 43

Table 5. Inactivation of H1N1 by 70% EtOH treatment. 45

Table 6. Inactivation of H1N1 by 70% Propanol treatment. 47

Table 7. Inactivation of H1N1 by 0.1% TnBP/10% Deoxycholic acid treatment. 49

Table 8. Inactivation of H1N1 by 0.3% TnBP/1% Triton X-100 treatment. 52

Table 9. Inactivation of H1N1 by 0.15% TnBP/0.5% Triton X-100 treatment. 53

Table 10. Inactivation of H1N1 by 0.075% TnBP/0.25% Triton X-100 treatment. 54

Table 11. Inactivation of H1N1 by ethylene oxide gas sterilization. 56

Table 12. Partitioning of H1N1 by cold ethanol fractionation during the manufacture of albumin. 58

Table 13. Inactivation of H1N1 by 40% EtOH treatment during the manufacture of albumin. 60

Table 14. Inactivation of H1N1 by pasteurization during the manufacture of albumin. 62

Table 15. Partitioning of H1N1 by cold ethanol fractionation during the manufacture of immunoglobulin. 64

Table 16. Inactivation of H1N1 by 20% EtOH treatment during the manufacture of immunoglobulin. 66

Table 17. Inactivation of H1N1 by pasteurization during the manufacture of immunoglobulin. 68

Table 18. Inactivation of H1N1 by low pH treatment during the manufacture of Immunoglobulin. 71

Table 19. Inactivation of H1N1 by low pH treatment at pH 3.3. 72

Table 20. Removal of H1N1 by nano filtration during the manufacture Antithrombin III. 74

Table 21. Inactivation of H1N1 by pasteurization during the manufacture of Antithrombin III. 76

Table 22. Inactivation of H1N1 by 1% Tween 80/0.3% TnBP(tri(n-butyl)phosphate) treatment during the manufacture of factor XIII. 78

Table 23. Inactivation of H1N1 by pasteurization during the manufacture of factor XIII. 80

Table 24. Inactivation of H1N1 by 1% Tween 80/0.3% TnBP(tri(n-butyl)phosphate) treatment during of manufacture of thrombin. 83

Table 25. Inactivation of H1N1 by Dryheat treatment using 6% glucose as the stabilizer during the manufacture of fibrinogen. 87

Table 26. Inactivation of H1N1 by Dryheat treatment using 6% saccharose as the stabilizer during the manufacture of fibrinogen. 88

Table 27. Inactivation of H1N1 by Dryheat treatment using 6% amino acids as the stabilizer during the manufacture of fibrinogen. 89

Table 28. Inactivation of H1N1 by 1% Tween 80/0.3% TnBP(tri(n-butyl)phosphate) treatment during the manufacture of factor VIII(Green eight). 92

Table 29. Inactivation of H1N1 by dryheat treatment during the manufacture of factor VIII(Green eight). 94

Table 30. Inactivation of H1N1 1% Triton X-100/0.3% TnBP(tri(n-butyl)phosphate) treatment during the manufacture of factor VIII(Green mono). 96

List of Figures

Figure 1. Schemartic diagram of plasma fractionation. 26

초록보기

인간 , 동물 등의 혈액 , 체액 , 세포 조직 , 기관으로부터 유래한 생물학적 의약품은 제품의 원료자체에 감염성 병원 인자가 오염될 가능성이 크기 때문에 생산 시 바이러스와 같은 감염성 인자가 오염될 위험을 가지고 있다 . 최근에 신종플루와 같은 독감 바이러스의 출현은 이러한 바이러스가 오염될 가능성이 있는 바이오 의약품의 안전성을 크게 위협하고 있다 . 바이오의약품 제조 공정은 바이러스 안전성을 보증하기 위해 바이러스 불활화 /제거 공정을 포함하여야 한다 . 또한 바이러스 불활화 /제거 능력을 과학적으로 검증하여야만 한다 .

본 연구에서는 바이오의약품 제조공정에서 바이러스 불활화 /제거 공정에 의한 독감 바이러스의 불활화 /제거를 검증하기 위해 Influenza A virus H1N1(H1N1)을 모델 바이러스로 선정하였다 . 0.1 M NaOH 처리 , 열처리 (70℃, 80℃, 90℃), 70% Ethanol처리 , 70% Propanol 처리 , Solvent/Detergent처리 , Ethylene Oxide gas처리 공정에 의한 H1N1 불활화 효과를 검증하였다 . 또한 혈장 분획제제인 알부민 , 사람면역글로불린 , Antithrombin III, Factor VIII, Green plast 제조공정에서 H1N1의 안전성을 검증하였다 .

H1N1은 0.1 M NaOH 처리 공정에서 처리되자마자 검출한계이하로 불활화 되었고 , 70℃, 80℃, 90℃ 열처리 공정에서도 모두 5분 만에 검출한계이하로 불활화 되었으며 , 0.1% TnBP/10% Deoxycholicacid처리 공정에서도 모두 5분 만에 검출한계 이하로 불활화 되었다 .0.3% TnBP/1% Triton X-100 농도에 따른 처리 공정에서는 농도에 상관없이 1분 만에 검출한계 이하로 불활화 되었다 . 70% EtOH와 70% Propanol처리 공정에서 1분 만에 검출한계이하로 불활화 되었다 . 혈액 제제에서는 알부민 제조공정 중 58℃ 열처리 공정에서 30분 만에 검출한계이하로 불활화 되었고 , 에탄올 분획공정에서도 검출한계이하로 불활화 되었다 . 사람면역글로불린 제조공정 중 냉에탄올 분획공정에서 검출한계이하로 불활화 되었고 , 58℃ 열처리 공정에서 30분 만에 검출한계이하로 불활화 되었다 . Antithrombin III 제조공정 중 58℃ 열처리 공정에서 30분 만에 검출한계이하로 불활화 되었고 , 바이러스 필터 공정에서 완벽하게 제거되었다 . Green plast FXIII 제조공정 중 58℃ 열처리 공정에서 120분 만에 검출한계이하로 불활화 되었고 , Solvent/Detergent(0.3% TnBP /1% Tween 80) 처리공정에서 완전히 불활화 되지 않지만 , 1시간 처리 후 log reduction factor는 3.5이었다 . Green plast thrombin 제조공정 중 Solvent/Detergent(0.3% TnBP/1% Tween 80) 처리 공정에서 60분 만에 검출한계이하로 불활화 되었다 . Fibrinogen 제조공정 중 Dryheat처리공정에서 6% Glucose 안정제를 사용한 경우 10분 만에 검출한계이하로 불활화 되었고 , 6% Saccharose, 6% Amino acid 안정제를 사용한 경우 20분 만에 검출한계이하로 불활화 되었다 . Green eight 제조공정 중 Solvent/Detergent(0.3% TnBP/1% Tween 80)처리 공정에서 60분 만에 검출한계이하로 불활화 되었고 , Dryheat 처리 공정에서 10분 만에 검출한계이하로 불활화 되었다 . Green mono 제조공정 중 Solvent /Detergent(0.3% TnBP/1% Tryton X-100) 처리 공정에서 5분 만에 검출한계이하로 불활화 되었다 .

위와 같은 결과 H1N1은 바이오의약품 제조 공정 중 바이러스 불활화 /제거 공정에 의해 효과적으로 불활화 /제거됨을 확인하였다 .

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